胃食管反流病内镜治疗进展

孙金山 综述 聂占国 审校

(新疆军区总医院消化内科，乌鲁木齐 830011)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD)是指胃、十二指肠内容物反流入食管，引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。其发生机制主要是食管抗反流机制缺陷，如食管下括约肌(lower esophageal sphincter,LES)功能障碍和食管体部运动异常等。GERD典型症状有烧心、反流，非典型症状有胸痛、反胃、咳嗽、咽喉炎、哮喘等，影响患者生活质量。

以质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)为核心的药物治疗可使大多数GERD症状缓解，但仍有10%～40%的患者经标准PPI治疗无效或症状不能完全缓解[1]。对于难治性GERD，腹腔镜胃底折叠术是目前公认的术式，但其并发症仍较高，包括持续性吞咽困难、膈肌无力、腹胀、胃排空延迟等。GERD内镜治疗具有微创、安全、有效缓解症状等优势，逐渐受到重视。本文就近年GERD内镜治疗进展综述如下。

1 内镜下注射治疗

内镜下于胃食管连接处(gastroesophageal junction,GEJ)黏膜下注射生物相容性物质或聚合物材料，以增加LES压力，达到抗反流的目的。根据注射材料的不同，包括Enteryx法、GateKeeper法、Plexiglas法和Durasphere法。

1.1 Enteryx法

Enteryx是由8%聚乙二烯、30%钼粉和二甲基亚砜组成的可注射填充材料，当其与机体组织接触时，迅速形成海绵状团块，最终成为不可移动的纤维膜。该法在2003年获美国FDA批准用于GERD治疗，但因严重并发症(食管脓肿、食管穿孔、腹腔动脉栓塞、主动脉穿孔后死亡等)于2005年停止用于GERD治疗[2]。

1.2 GateKeeper法

GateKeeper是一种以聚丙烯腈为主的水凝胶假体。该法在GEJ黏膜下层植入可膨胀的水凝胶假体，人工形成LES屏障，从而增加LES压力。GateKeeper注射后可能导致严重并发症，包括严重胸痛、食管穿孔、胸腔积液等。目前该产品已停止研发和临床应用[2]。

1.3 Plexiglas法

该法是采用一种生物相容的、耐降解的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)微球，内镜下注射于LES黏膜下层，引起轻度炎症反应并使局部膨胀，从而增加LES的厚度和压力，减少一过性LES松弛(transient LES relaxationt,tLESR)。Feretis等[3]对10例难治性GERD行内镜下PMMA注射治疗，术后中位随访14.5月，GERD症状严重度评分、食管酸暴露时间(esophageal acid exposure time,EAET)均显著改善，其中7例停用PPI。动物实验表明该法可有效增强胃-食管抗反流屏障，微球直径增加至125 μm可预防其由注射部位向其他器官组织(局部淋巴结、肝、肺等)迁移[4]。该法安全性有待评估，操作方法尚需进一步规范和细化。

1.4 Durasphere法

该法是采用一种主要由热解碳衣锆珠组成的无菌填充材料，内镜下注射于食管齿状线附近4个象限的黏膜下层，增加LES压力。Ganz等[5]报道该法治疗10例轻～中度GERD，耐受性良好，无吞咽困难发生，9例随访12个月，8例PPI用量减少50%以上，其中6例停用PPI，平均DeMeester评分由治疗前的44.5降至26.5，4例pH值恢复正常,无食管炎，无注射部位糜烂、溃疡或塌陷，无注射材料迁移或脱落。Durasphere法治疗的有效性和安全性尚需进一步证实。

2 Stretta射频消融术

Stretta射频消融术是在内镜下将带有球囊探头的射频导管经活检孔道送至齿状线附近，将球囊上展开的4个针样电极刺入GEJ固有肌层中，释放射频能量产生热能，约60 s后使该区域肌肉组织达到目标温度(85 ℃)，射频发生器停止能量输入并启动散热，通过重复上述过程引起组织破坏、再生，从而增加LES的厚度和压力；同时，射频能量可破坏食管肌层迷走神经节，阻断tLESR。因此，Stretta射频消融术可有效防止胃酸反流，降低食管对酸反流的敏感性[6,7]。

该法在2000年获美国FDA批准用于GERD治疗，其有效性和安全性被多项研究[8～10]证实。一项纳入217例难治性GERD长达10年的随访研究[9]显示，72%患者GERD相关健康生活质量标准化评分(GERD-health-related quality of life,GERD-HRQL)获得改善，50%以上患者PPI减量；更重要的是，在85%接受活检的患者中观察到Barrett化生消退。一项纳入18项研究1441例的meta分析[10]显示，Stretta射频消融术显著改善患者烧心症状和GERD-HRQL；EAET De-Meester评分由术前44.4降至术后28.5(P=0.007)。美国消化内镜医师协会指南[11]建议在GERD患者中选择性使用射频消融术治疗。

Stretta射频消融术缺点是不同研究的治疗有效率存在较大差异(16%～86%)，且客观评价指标(如标准化EAET)改善率低。术后长期随访表明，仅有约40%的患者能够停用PPI[9]。同时，具有较大食管裂孔疝和严重食管炎的患者不宜行射频消融治疗。

3 内镜下腔内胃底折叠和缝合术

3.1 EndoCinch缝合器

该装置在2000年获美国FDA批准用于GERD治疗，经胃镜置入缝合囊和线结推进器，在GEJ折叠黏膜形成皱褶，从而增加LES压力，阻挡胃内容物反流。Schwartz等[12]的研究(手术组、假手术组、观察组各20例)表明，该法只能短期改善反流、烧心症状，不能减少酸反流次数和EAET。上述研究入组患者4年后再次评估[13]，80%的患者再次依赖PPI，而64%的患者治疗失败(PPI用量超过术前用量的50%或再次接受其他术式治疗)。EndoCinch法长期疗效不佳(可能与缝结脱落有关)，操作难度大，目前几乎不再用于临床。

3.2 Plicator全层缝合器

改良的全层缝合器于2007年获美国FDA批准用于临床。该装置包括折叠器、螺旋形回缩导管、牵引器和能送折叠器进入胃腔的套管。内镜下将全层胃组织牵引进入折叠器内，结扎部分胃组织，形成一个浆膜对浆膜的全层抗反流褶皱。多项研究[14～16]证实，Plicator全层缝合术可改善GERD反流症状，减少对PPI的依赖。术后不良反应发生率较高，主要有发热、腹痛、咽炎等，严重的可引起穿孔、气胸、胸腔积液，甚至死亡，限制了其临床应用[17]。

3.3 EsophyX装置

该装置2007年获美国FDA批准用于GERD治疗，目前多用于经口无创胃底折叠术(transoral incisionless fundoplication，TIF)。EsophyX装置由360°旋转的牵引器、固定器和可通过内镜的导管装置组成，内镜下将GEJ全层组织通过牵引器旋转下拉4～5 cm并加固固定(一次手术约置入20枚固定器)，从而增加LES长度，使食管和胃底组织相互融合并形成一个胃腔内全层折叠的抗反流瓣，然后通过270°～310°旋转，达到治疗食管裂孔疝、增加LES压力的目的。

一项纳入18项研究963例的meta分析[18]显示，与PPI组或假手术组比较，TIF组总反流次数减少，但EAET无明显改善，且长期随访过程中PPI用量随时间逐步增加。Testoni等[19]对50例TIF术后随访6年，认为TIF疗效持久，PPI停用或减半服用的患者在术后2年和3年后分别为87.8%和84.4%。Toomey等[20]研究表明，TIF与抗反流手术(Nissen和Toupet折叠术)在降低GERD患者症状发生频率及严重程度方面疗效相近，但TIF组手术时间及住院时间显著缩短。与抗反流手术比较，TIF的优势包括微创、可在门诊施行、并发症少、必要时可再次行抗反流手术修正等[21]。TIF严重并发症如穿孔、气胸、出血等罕见[22]。

3.4 SRS系统

SRS系统(SRS Endoscopic Stapling System)亦称MUSE(Medigus Ultrasonic Surgical Endostapler)，由以色列Medigus公司开发，主要由1个外科缝合器和1个微型超声内镜构成。在超声内镜引导下，将内镜置于指定位置，通过螺丝钉将铁砧和钉盒紧密锁在一起，将胃底与食管下段行浆膜对浆膜的折叠，发挥抗反流作用。该法在2014年获美国FDA批准用于临床。Danalioglu等[23]的研究包括11例MUSE胃底折叠术和16例腹腔镜胃底折叠术，随访6个月，GERD-HRQL评分分别较术前下降87%和64%，MUSE胃底折叠术短期疗效显著。其后一项纳入66例的多中心研究[24]显示，MUSE胃底折叠术后6个月73%的患者(48/66)GERD-HRQL评分改善，64%的患者(42/66)停用PPI；术后6个月，EAET亦减少。Kim等[25]研究表明，MUSE胃底折叠术后4年有69.4%(25/36)的患者停用PPI。以上研究结果令人鼓舞，但临床应用时间短，其长期疗效和安全性尚需进一步研究证实。

4 抗反流黏膜切除术(anti-reflux mucosectomy，ARMS)

其原理是贲门黏膜切除后，黏膜愈合并纤维瘢痕形成，使胃食管阀瓣收缩和重建，从而减少胃食管反流。ARMS可通过内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)或内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)完成。操作步骤：第1步，标记要切除的黏膜，通常将贲门小弯侧的黏膜做新月形切除，而在大弯侧保留约2 cm宽的黏膜；第2步，黏膜下注射；第3步，黏膜切除(ESD或EMR)。操作过程中应避免环周黏膜切除，防止术后狭窄。

2003年Satodate等[26]首次报道一个短节段型Barrett食管伴高级别上皮内瘤变患者在行环周EMR过程中，将贲门部约2 cm宽的黏膜同时切除，愈合后贲门部纤维化瘢痕形成，LES压力增加，反流症状和标准化24 h食管pH值均得到改善，术后10余年未再服用PPI。2014年Inoue等[27]的纳入10例ARMS的队列研究显示，术后烧心及反流症状(DeMeester评分)明显缓解，24 h食管pH值<4的时间由29.1%降至3.1%，内镜检查时胃食管阀瓣分级改善，10例术后均停用PPI。ARMS安全性好，如有大规模随机对照研究进一步证实其疗效，将来可能广泛用于GERD治疗。

5 其他

LES电刺激治疗(LES electrical stimulation therapy，LES-EST)是经腹腔镜将双电极脉冲式刺激器置于LES，通过电刺激方式维持正常的LES功能，增加LES压力，从而达到治疗GERD的目的。LinX抗反流系统用于食管括约肌磁性增强(magnetic sphincter augmentation，MSA)治疗，由一连串钛珠和磁芯构成，通过腹腔镜置于LES，形成双重压力带(LES压力+磁力带压力)，增强LES抗反流屏障功能。

上述2种腹腔镜治疗GERD的方法安全、有效，研究结果令人鼓舞[28～31]。通过改良装置或使用经自然腔道内镜手术(natural orifice transluminal endoscopic surgery,NOTES)等方式，内镜下完成LES电刺激治疗或LinX抗反流系统MSA治疗，将来可能成为GERD内镜治疗的重要方向。

6 小结

GERD内镜下治疗相对外科手术具有微创、恢复快、操作简便等优势，已成为PPI治疗和外科抗反流手术的有效补充。上述内镜技术广泛用于临床实践之前，仍需更多临床数据进一步验证其安全性、有效性、持久性，明确其与外科抗反流手术治疗的成本效益比，并通过筛选预测因子等方法为不同亚群GERD患者制定最优治疗方案，以期实现每位GERD患者治疗获益的最大化。

参考文献

1 Kim WH,Park PW,Hahm KB,et al.Endoscopic treatment of refractory gastroesohageal reflux disease.Clin Endosc,2013,46(3):230-234.

2 Lo WK,Mashimo H.Critical assessment of endoscopic techniques for gastroesophageal reflux disease.J Clin Gastroenterol,2015,49(9):720-724.

3 Feretis C,Benakis P,Dimopoulos C,et al.Endoscopic implantation of Plexiglas (PMMA) microspheres for the treatment of GERD.Gastrointest Endosc,2001,53(4):423-426.

4 Kamler JP,Lemperle G,Lemperle S,et al.Endoscopic lower esophageal sphincter bulking for the treatment of GERD:safety evaluation of injectable polymethylmethacrylate microspheres in miniature swine.Gastrointest Endosc,2010,72(2):337-342.

5 Ganz RA,Fallon E,Wittchow T,et al.A new injectable agent for the treatment of GERD:results of the Durasphere pilot trial.Gastrointest Endosc,2009,69(2):318-323.

6 Triadafilopoulos G.Stretta:a valuable endoscopic treatment modality for gastroesophageal reflux disease.World J Gastroenterol,2014,20(24):7730-7738.

7 胡志伟,吴继敏,汪忠镐.胃食管喉气管综合征的再认识和胃镜下射频术治疗胃食管反流病的进展.中国微创外科杂志,2015,15(6):558-562.

8 Dughera L,Rotondano G,De Cento M,et al.Durability of Stretta radiofrequency treatment for GERD:results of an 8-year follow-up.Gastroenterol Res Pract,2014,2014:531907.

9 Noar M,Squires P,Noar E,et al.Long-term maintenance effect of radiofrequency energy delivery for refractory GERD:a decade later.Surg Endosc,2014,28(8):2323-2333.

10 Perry KA,Banerjee A,Melvin WS.Radiofrequency energy delivery to the lower esophageal sphincter reduces esophageal acid exposure and improves GERD symptoms:a systematic review and meta-analysis.Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2012,22(4):283-288.

11 Auyang ED,Carter P,Rauth T,et al.SAGES Guidelines Committee.SAGES clinical spotlight review:endoluminal treatments for gastroesophageal reflux disease (GERD).Surg Endosc,2013,27(8):2658-2672.

12 Schwartz MP,Wellink H,Gooszen HG,et al.Endoscopic gastroplication for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease:a randomised,sham-controlled trial.Gut,2007,56(1):20-28.

13 Schwartz MP,Schreinemakers JR,Smout AJ.Four-year follow-up of endoscopic gastroplication for the treatment of gastroesophageal reflux disease.World J Gastrointest Pharmacol Ther,2013,4(4):120-126.

14 Pleskow D,Rothstein R,Kozarek R,et al.Endoscopic fullthickness plication for the treatment of GERD:five-year longterm multicenter results.Surg Endosc,2008,22(6):326-332.

15 Jeansonne LO Ⅳ,White BC,Nguyen V,et al.Endoluminal full-thickness plication and radiofrequency treatments for GERD:an outcomes comparison.Arch Surg,2009,144(1):19-24.

16 Kaindlstorfer A,Koch OO,Antoniou SA,et al.A randomized trial on endoscopic full-thickness gastroplication versus laparoscopic antireflux surgery in GERD patients without hiatal hernias.Surg Laparosc Endosc Percutan Tech,2013,23(2):212-222.

17 Zagol B,Mikami D.Advances in transoral fundoplication for oesophageal reflux.Dig Liver Dis,2011,43(5):361-364．

18 Huang X,Chen S,Zhao H,et al.Efficacy of transoral incisionless fundoplication (TIF) for the treatment of GERD:a systematic review with meta-analysis.Surg Endosc,2017,31(3):1032-1044.

19 Testoni PA,Testoni S,Mazzoleni G,et al.Long-term efficacy of transoral incisionless fundoplication with Esophyx (Tif 2.0) and factors affecting outcomes in GERD patients followed for up to 6 years:a prospective single-center study.Surg Endosc,2015,29(9):2770-2780.

20 Toomey P,Teta A,Patel K,et al.Transoral incisionless fundoplication:is it as safe and efficacious as a Nissen or Toupet fundoplication? Am Surg,2014,80(9):860-867.

21 Witteman BP,Kessing BF,Snijders G,et al.Revisional laparoscopic antireflux surgery after unsuccessful endoscopic fundoplication.Surg Endosc,2013,27(6):2231-2236.

22 Jain D,Singhal S.Transoral incisionless fundoplication for refractory gastroesophageal reflux disease:where do we stand? Clin Endosc,2016,49(2):147-156.

23 Danalioglu A,Cipe G,Toydemir T,et al.Endoscopic stapling in comparison to laparoscopic fundoplication for the treatment of gastroesophageal reflux disease.Dig Endosc,2014,26(1)：37-42．

24 Zacherl J,Roy-Shapira A,Bonavina L,et al.Endoscopic anterior fundoplication with the Medigus Ultrasonic Surgical Endostapler (MUSE) for gastroesophageal reflux disease:6-month results from a multi-center prospective trial.Surg Endosc,2015,29(1):220-229.

25 Kim HJ,Kwon CI,Kessler WR,et al.Long-term follow-up results of endoscopic treatment of gastroesophageal reflux disease with the MUSE endoscopic stapling device.Surg Endosc,2016,30(8):3402-3408.

26 Satodate H,Inoue H,Yoshida T,et al.Circumferential EMR of carcinoma arising in Barrett’s esophagus:case report.Gastrointest Endosc,2003,58(2):288-292.

27 Inoue H,Ito H,Ikeda H,et al.Anti-reflux mucosectomy for gastroesophageal reflux disease in the absence of hiatus hernia:a pilot study.Ann Gastroenterol,2014,27(4):346-351.

28 Rodríguez L,Rodriguez P,Gómez B,et al.Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease.Surgery,2015,157(3):556-567.

29 Rodríguez L,Rodriguez PA,Gómez B,et al.Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD:long-term 3-year results.Surg Endosc,2016,30(7):2666-2672.

30 Asti E,Bonitta G,Lovece A,et al.Longitudinal comparison of quality of life in patients undergoing laparoscopic Toupet fundoplication versus magnetic sphincter augmentation:observational cohort study with propensity score analysis.Medicine (Baltimore),2016,95(30):e4366.

31 Skubleny D,Switzer NJ,Dang J,et al.LINX magnetic esophageal sphincter augmentation versus Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease:a systematic review and meta-analysis.Surg Endosc,2017,31(8):3078-3084.