胃肠道淋巴瘤临床研究进展*

张宏娜 综述 丁士刚 王 晔 审校

(北京大学第三医院消化内科，北京 100191)

原发性胃肠道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常见的结外淋巴瘤，可累及胃肠道的任何部位，其发病机制目前尚不清楚。由于其早期阶段缺乏特异的临床表现及内镜表现，很难与消化系统其他疾病区分。本文综述原发性胃肠道淋巴瘤的临床及病理特点的研究进展，加深对胃肠道淋巴瘤的认识，以提高临床医师对该病的诊断及治疗水平。

1 概述

1.1 诊断

淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。关于原发性胃肠道淋巴瘤的诊断，目前大多数报道同意1961年Dawson提出的诊断标准[1]：①无病理性浅表淋巴结肿大；②无纵隔淋巴结肿大；③外周血白细胞计数及分类正常；④手术证实病变原发于胃肠道，可见引流区域之淋巴结受累及周围脏器直接受侵犯外，未发现其他肿块；⑤肝脾正常。必要时，在诊断胃肠道淋巴瘤时还需进行胸片、骨髓穿刺活检、核素扫描、腹腔镜肝活检、双足淋巴管造影等检查，明确胃肠道外是否有淋巴瘤存在。

1.2 流行病学

原发性胃肠道淋巴瘤是起源于胃肠道黏膜下层及黏膜固有层淋巴组织的恶性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的2%～7%[2]。可累及胃肠道的任何部位，胃最常见，占全部胃肠道淋巴瘤的60%～70%，其次为小肠，占20%～30%，结直肠(5%～10%)及食管(<1%)较少见，5%～15%的病例累及多部位[3]。小肠恶性肿瘤非常罕见，占所有胃肠道恶性肿瘤的2%以下[4]，淋巴瘤占全部小肠恶性肿瘤的15%～20%，占所有原发性胃肠道淋巴瘤的20%～30%[4]。小肠淋巴瘤中回肠是最常见的部位(60%～65%)，其次为空肠(20%～25%)、十二指肠(6%～8%)[5]。大多数胃肠道淋巴瘤来源于B细胞，T细胞来源少见。

1.3 分期

目前尚无公认的分期系统可用于原发性胃肠道淋巴瘤的诊断、治疗和预后判断。临床中常用的是Lugano分期系统和Musshoff修正的Ann Arbor分期系统[6]。Lugano分期系统临床使用较多，由Rohatiner等基于对Ann Arbor系统的修改于1994年提出。Lugano分期中肿瘤从黏膜层、黏膜下层、固有肌层到浆膜层均划为Ⅰ期，而穿透浆膜层侵及周围组织或器官则为ⅡE期，Ann Arbor分期系统同样未考虑肿瘤浸润深度。也有人建议用TNM分期。郑建等[7]报道Lugano分期是原发性胃肠道淋巴瘤的独立预后因素。适合的分期系统仍需要进一步研究。

2 胃淋巴瘤

根据2000年世界卫生组织WHO分类标准，40%的原发性胃淋巴瘤为惰性淋巴瘤，以胃黏膜相关(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤为主，其他少见类型包括套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)等，另60%的原发性胃淋巴瘤为侵袭性淋巴瘤，病理类型主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)，其中1/3为MALT淋巴瘤转化而来，肿瘤组织内含有惰性MALT淋巴瘤成分。侵袭性的恶性肿瘤趋向于向胃壁垂直生长，然而淋巴瘤倾向于水平生长，并且更容易侵犯周围淋巴结。尽管结内的淋巴瘤的所有组织类型均可在胃发生，但最常见的是B细胞来源，极少数来源于T淋巴细胞。原发性胃淋巴瘤病理类型最常见的是DLBCL和MALT淋巴瘤，MALT淋巴瘤和DLBCL占所有胃肠道淋巴瘤90%[8]。MALT淋巴瘤占原发性胃淋巴瘤的近50%，为最常见的类型[3]。

2.1 MALT淋巴瘤

发病机制：目前认为MALT淋巴瘤的发生与感染、自身免疫有关，长期的炎症刺激及自身免疫异常、淋巴组织中抗原的不断刺激是其发生的主要机制，如干燥综合征、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等疾病可发展为MALT淋巴瘤。目前认为幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染与MALT淋巴瘤关系密切[9]，MALT淋巴瘤根据有无Hp感染可分为Hp阳性与Hp阴性淋巴瘤，Hp感染在大多数MALT淋巴瘤的发生中发挥重要作用，然而具体的作用机制目前仍不是很明确。

临床特征：MALT发病年龄高峰为60～70岁，男性多于女性[10]。最常见的临床症状是腹部不适、体重下降、恶心、呕吐，偶有明显的腹部包块，胃穿孔、出血、梗阻是相对少见的。查体基本无阳性体征，淋巴结肿大少见。与结内淋巴瘤相比，B症状(不明原因发热>38 ℃、盗汗、半年内体重下降10%以上)不常见。临床症状缺乏特异性，与其他良性或恶性疾病很难鉴别。

内镜表现：内镜检查是诊断和随访以及获取病理标本的重要工具。内镜下主要有3种表现[11]：①弥漫型，表现为肥厚皱襞伴表面颗粒样或多发大结节形成；②溃疡型，可表现为大而深的单发溃疡、多发浅表溃疡或多灶糜烂，溃疡表面高低不平，可覆污秽苔，可见陈旧性出血，溃疡周边隆起，结节不平，呈围堤状，质脆，触之易出血；③结节型或外生型，为单发或多发结节或息肉样隆起，隆起表面可覆盖正常黏膜，或有浅糜烂或溃疡形成。弥漫型患者较早出现临床症状，也较早发生淋巴转移。胃MALT淋巴瘤内镜下的特点是：①病变范围广泛，常累及多个部位，表现为大的溃疡、巨大的腔内肿物、广泛的结节，形成鹅卵石样外观或弥漫分布的颗粒样改变；②病变多发，多发性溃疡或多灶性损害有利于诊断，但这些表现均没有特异性。超声内镜在淋巴瘤浸润深度和胃周淋巴结侵袭的判断相对精确，为疾病的治疗方案提供必要时的信息，并且可以与早期和进展期胃癌进一步鉴别。超声表现大多为低回声，但也有少部分病例是高回声。

组织学表现及遗传学特征：MALT淋巴瘤内镜下活检病理最有意义的是数量不等的淋巴上皮细胞明显浸润及部分黏膜腺体被肿瘤细胞破坏。克晓燕等[12]报道37例MALT淋巴瘤也具有上述特征。肿瘤性的B细胞可表达B细胞抗原(CD19、CD20和CD79a)，边缘区相关抗原(CD35和CD21，不表达CD5、CD10、CD23)和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)[4]。MALT淋巴瘤t(11；18)(q21；q21)易位具特异性，且Nakamura等[13]认为Hp阴性的MALT淋巴瘤t(11；18)(q21；q21)易位较Hp阳性的MALT淋巴瘤更多见。

治疗及预后：Zeggai等[9]的报道显示MALT淋巴瘤的Hp感染率为70.4%(19/27)，Moleiro等[14]的报道显示91%(94/103)的病人进行根除Hp治疗，其中83%(78/94)的病例成功进行根除Hp治疗。克晓燕等[12]报道37例胃MALT淋巴瘤，无论Hp是否阳性均首先予以抗Hp三联疗法2～3疗程，治疗5个月后复查胃镜显示肿瘤细胞密度减低。胃MALT淋巴瘤常多灶性分布，手术常需行胃大部切除，严重影响患者生活质量，并有残胃肿瘤复发远处转移可能，因此，目前对胃MALT淋巴瘤Hp阳性病例已基本放弃手术，而采用单纯抗Hp治疗。Witkowska等[15]研究证实10%～20%的MALT淋巴瘤对Hp根除治疗无反应，这些患者常存在染色体易位，对于抗Hp治疗无应答的局限性胃MALT淋巴瘤可采用放射治疗。对于晚期胃MALT淋巴瘤，放化疗是首选治疗方案，但若有胃穿孔等并发症，需考虑手术治疗[16]。MALT淋巴瘤整体预后较好，一项158例的研究[17]显示MALT淋巴瘤的5年生存率为86%，10年生存率为80%。

2.2 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

临床特征：DLBCL是胃肠道淋巴瘤的常见病理类型，可涉及任何部位，常发生于胃。男性略多于女性，以中老年人居多。临床表现无特殊性，主要为腹痛、腹胀和上消化道出血，其他症状包括上腹不适、腹部肿块、恶心、呕吐或腹泻等。

内镜表现：内镜下可表现为黏膜增厚粗大、肿块、结节、糜烂或溃疡等，而胃腔内隆起性病变最为常见，可呈鹅卵石样改变，并可伴溃疡以及胃壁增厚和僵硬等，内镜表现无特异性，与胃溃疡、胃癌难以从内镜表现上鉴别。

组织学及遗传学表现：DLBCL特征性表现为具有多形性及不同分裂活性的大细胞呈片状分布，形态类似于生发中心母细胞及免疫母细胞。细胞核异形性较大，圆形，不规则形，或有沟裂甚至分叶状核，核染色质粗细不匀，多个小核仁或单个中央性大核仁，核膜较厚，核分裂相常见，胞浆量中等嗜双色性。偶尔可见类似霍奇金淋巴瘤的R-S样细胞。另可见到小淋巴细胞及组织细胞。瘤细胞间可出现较多纤维组织增生或伴黏液变性。瘤细胞向周围肌层、浆膜外、血管浸润均很显著。除了全B细胞标志物如CD19、CD20和CD79a典型呈阳性表达外，CD5可罕见表达阳性，CD10则表现不一。患者常有t(3；14)易位，部分患者存在bcl-2、bcl-6基因重排，出现染色体t(14；18)易位，表达bcl-2者治疗困难。根据CD10、bcl-6、MUM-1等基因表达谱DLBCL分为两类：非生发中心B细胞淋巴瘤(non-germinal center B，nGCB)型和生发中心B细胞淋巴瘤(germinal center B，GCB)型。GCB表达CD10和bcl-6，而不表达MUM-1；nGCB与此相反。

治疗与预后：对于原发性胃DLBCL，目前尚无标准治疗方案，主要包括手术、化疗及放疗。手术直接切除肿瘤，清除Hp赖以生存的环境，并且可以消除化疗或放疗期间胃出血或穿孔风险，缺点包括：需切除全胃，否则易复发；患者术后生存质量差。手术治疗长期生存率不高于保守治疗，同时为了避免手术带来生活质量的改变，目前认为手术仅用于合并大出血或穿孔的患者，对绝大多数早期患者应给予化疗、单抗治疗和放疗等保守治疗。冯佳等[18]的研究证实接受利妥昔单抗治疗的DLBCL(43例)可获得较高的完全缓解率(79.1%)和5年生存率(77.5%)，认为利妥昔单抗辅助化疗可改善患者预后。

2.3 滤泡性淋巴瘤(FL)

FL为B细胞来源的淋巴瘤，原发性胃肠道的FL并不常见，占原发性胃肠道淋巴瘤的1%～6%[19]。除了胃以外，其次常见发生的部位是十二指肠和空肠，少数情况下也可侵犯回肠及结肠[20]。该肿瘤内镜下表现典型为结节性或息肉样病变，偶为斑片或斑块状病变。杨海玉等[21]对十二指肠FL、结内FL以及MALT淋巴瘤的基因表达进行分析，证实十二指肠FL与MALT淋巴瘤具有一些共同特征。回盲部活检组织中常可见明显的淋巴细胞聚集，非常类似于FL，通常在HE染色石蜡切片上难以区分两者，通过免疫组织化学标记CD10、bcl-6和bcl-2有助于鉴别是否存在淋巴瘤，因为显著的淋巴细胞聚集虽可表现CD10、bcl-6阳性，但bcl-2呈阴性表达。原发性胃肠道FL为惰性淋巴瘤，临床进展缓慢，预后良好，甚至无需治疗，因此，无症状的老年患者自然病程不太可能影响其生存期，观察随访是相对合适的方案。但对于有症状的患者应积极治疗，包括单纯放疗、化疗、手术或联合治疗。常用的化疗方案包括利妥昔单抗联合CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或苯达莫司汀等，如出现肠梗阻等并发症需行手术治疗。

3 小肠淋巴瘤

原发性小肠淋巴瘤的病理类型以中高度恶性的非霍奇金淋巴瘤为主，以B细胞来源为主，T细胞来源的淋巴瘤仅占10%～27%[22]。主要包括MALT淋巴瘤、DLBCL、MCL、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、FL等。

3.1 套细胞淋巴瘤(MCL)

临床特征：MCL好发于中老年人，男性多于女性，患者常表现腹痛和胃肠道出血等症状，主要累及末端回肠和空肠。

内镜表现：内镜下多呈息肉样改变，因此被称为淋巴瘤性息肉病，内镜下可见肠黏膜表面覆盖多个息肉，其他表现包括溃疡或浸润性病变等。

组织及遗传学特点：MCL特征性表现为由角状小～中等大小淋巴细胞构成，常伴有混合性上皮样组织细胞及透明样变小血管。免疫组织化学研究显示MCL肿瘤性B细胞可呈CD20、CD5和cyclin D1阳性，少数病例可呈cyclin D1阴性。细胞遗传学和荧光原位杂交检测证实大多数MCL病例存在t(11；14)(q13；q32)易位，可以有bcl-1重排。鉴于MCL为高度侵袭性肿瘤，当临床表现为淋巴瘤样息肉病时，应进行cyclin D1免疫染色进一步鉴别[21]。

治疗及预后：目前胃肠道MCL无标准治疗方法，传统化疗方案为CHOP方案，但治疗效果欠佳，纳入利妥昔单抗的RCHOP方案可以提高治疗效果。胃肠道MCL患者确诊时临床分期往往较晚，结外侵犯广泛，预后欠佳。

3.2 伯基特淋巴瘤(BL)

BL是最常发生于儿童及青少年的非霍奇金B细胞淋巴瘤，与EB病毒、人获得性免疫缺陷病毒有关。BL可发生于胃肠道任何部位，以肠道多见，典型表现为回肠末端肿块，多表现为肠套叠[23]。在组织学上，BL的特征性表现为中等大小的细胞呈片状分布并伴有明显核仁，这些细胞具有外观的一致性，提示细胞增殖率高。BL免疫表型包括CD10和CD20阳性，bcl-2呈阴性，TdT和CD34也呈阴性[23]。BL病程较短，侵袭性较强，瘤细胞对化疗较敏感，但易复发。手术切除后应采用积极的化疗措施。肿瘤复发多在1年之内，2年内未复发即可有好的效果。儿童病例较成人效果好。

4 结直肠淋巴瘤

原发性结直肠淋巴瘤非常罕见，主要发病年龄为42～72岁，男性多于女性，临床表现可有腹痛、体重下降、明显的腹部肿块或下消化道出血，梗阻和穿孔少见,多发生于回盲部[24]。结直肠淋巴瘤主要包括MALT、MCL、DLBCL和T细胞来源淋巴瘤。内镜下淋巴瘤可表现为菜花型、溃疡型、浸润型、溃疡隆起型、溃疡浸润型，以菜花型和溃疡隆起型更常见[25]。T细胞来源淋巴瘤可有外周T细胞淋巴瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤等。外周T细胞淋巴瘤很少见，可表现为弥漫性或局限的节段损伤，可有广泛的黏膜溃疡，类似于克罗恩病或肠结核的肉芽肿改变，其在本质上比其他类型更具侵袭性，预后相对差。

5 小结

随着时代的变迁、生活环境的改变，原发性胃肠道淋巴瘤发生率有上升的趋势，相关研究逐渐增多。由于原发性胃肠道淋巴瘤的临床表现缺乏特异性，内镜下表现形态多样，诊断较为困难，术前诊断的准确率较低，内镜活检病理检查仍是最重要的诊断手段，确诊主要依靠组织病理学检查。目前对于原发性胃肠道淋巴瘤的治疗方法和疗效评估尚有争议。通常淋巴瘤的治疗应以全身性化疗为主，原发性小肠淋巴瘤在发病时通常伴有肠穿孔、肠梗阻等急腹症，手术治疗既可以减少肿瘤负荷，也可以缓解症状，在放化疗前进行手术可减少放化疗引起的肿瘤穿孔和出血的可能，并可取得明确的病理诊断和临床分期，手术联合化疗的疗效优于单纯手术或化疗[26]。临床应按个体的不同情况，如肿瘤的组织类型、分期、全身和局部条件，有计划地安排手术、化疗、放疗等综合治疗[21]。陈春球等[27]的研究显示B细胞来源淋巴瘤患者的中位生存时间为39个月，T细胞来源淋巴瘤为8个月，T细胞来源淋巴瘤预后比B细胞来源的淋巴瘤预后差。原发性胃肠道淋巴瘤的预后与肿瘤的病理类型、临床分期、浸润深度、淋巴结转移、年龄、肿瘤大小与部位和治疗方式等多种因素有关[21]。总之，不同病理类型胃肠道淋巴瘤诊断和治疗方案仍需进一步研究。

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