合并HBV感染对AIDS机会性感染患者肝功能影响的研究

柯迎春 李凌华 胡凤玉 敖云龙 梁志伟 陈谐捷 蔡卫平

由于传播途径相同, 人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency cirus, HIV)和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)共感染常见, 其比例为5%~10%［1］。HIV/HBV合并感染者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的自发清除能力下降, HBV复制增加, 慢性乙型肝炎的疾病进展比单纯HBV感染者进展快。因此, 对于HIV/HBV合并感染者, 国内外指南［2-4］均推荐如果需要抗病毒治疗时, 应同时开始抗HIV及HBV治疗。然而, 当HIV/HBV合并感染者HIV感染发展至艾滋病(acquired immunede ficiency syndrome, AIDS)期, 出现各种机会性感染(opportunistic infection, OI)时, 是否因为免疫系统功能恶化及抗感染治疗会导致HBV感染活化和肝功能恶化,需要立刻进行抗病毒治疗还是可以延缓抗病毒治疗, 目前缺乏相应证据。本文对63例合并HBV感染的AIDS机会性感染患者接受抗感染治疗2周的肝功能变化进行观察, 为其抗病毒治疗时机提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 研究对象为2013~2015年广州市第八人民医院感染科住院的63例合并HBV感染的AIDS机会性感染患者(合并组), 以同期住院的60例无HBV、丙型肝炎病毒(HCV)等肝炎病毒感染的AIDS机会性感染患者为对照(对照组)。两组患者均出现至少1种机会性感染。AIDS及机会性感染诊断标准参照中华医学会2015 年《艾滋病诊疗指南第三版》［3］, 所有病例均经HIV初筛试验和蛋白质免疫印迹试验(western blot, WB)确定为 HIV-1感染。AIDS临床分期参照1993年美国疾病控制和预防中心(CDC)诊断标准［4］。乙型肝炎诊断参照 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》［5］。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①住院治疗时间>15 d；② CD4+T细胞计数<200 cells/μl并出现至少1种机会性感染；③未曾使用过任何联合抗反转录病毒治疗(ART)或抗HBV治疗；④经血清学检测排除甲型肝炎病毒 (HAV)、HCV、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)等其他肝炎病毒感染。

1. 2. 2 排除标准 ①孕期或哺乳期妇女；②具有肝硬化、肝癌、脂肪肝、酒精肝、自身免疫性疾病等慢性肝脏疾病；③具有严重慢性心脏、肺脏、肾脏等疾病；④计划接受肝移植或进行过肝移植；⑤具有神经或精神疾病史；⑥有酗酒史。

1. 3 研究方法 分析两组患者入院当日(基线)、治疗1周

及2周的肝功能(黄疸比例、转氨酶异常比例、白蛋白水平)变化差别, 分析HBV-DNA载量、HBeAg状态、合并TM等对AIDS机会性感染患者肝功能的影响。

1. 4 实验室检测方法 CD4+计数检测：采用流式细胞仪(BD公司)检测；乙肝两对半定量检测：采用电化学发光法检测(上海罗氏制药有限公司), HBeAg检测值<1 PEIU/ml为阴性, 乙型肝炎e抗体(HBeAb)>11 PEIU/ml为阳性；病毒性肝炎血清学指标检测：采用酶联免疫吸附实验(ELISA)法(北京万泰生物有限公司)检测；HBV-DNA载量检测：采用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)法(达安基因诊断试剂有限公司)检测, 检测下限为<20 IU/ml；肝功能检测：使用全自动生化分析仪(日本OlympusAU2700)按标准操作规程检测。

1. 5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。偏态分布资料用中位数表示, 正态分布资料以均数±标准差(±s)表示, 两独立样本均数的比较采用t检验, 连续资料采用重复测量方差分析, 离散资料采用重复测量广义估计方程, 计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 基本资料 合并组中男47例, 女16例, 年龄最小18岁, 最大69岁, 平均年龄41.7岁；传播途径：异性44例,男同15例, 双性1例, 吸毒2例, 输血1例；机会性感染：肺孢子菌肺炎(PCP) 4例, TM 17例, 结核11例, 新型隐球菌脑膜炎(隐脑)5例, 口腔真菌感染4例, 肺炎35例, 肠道感染3例, 弓形虫脑病(弓脑)1例, 有的病例同时合并几种感染。对照组中男49例, 女11例, 年龄最小17岁, 最大79岁,平均年龄41.6岁；传播途径：异性36例, 男同21例, 吸毒2例, 输血1例；机会性感染：PCP 11例, TM 14例, 隐脑7例,结核性脑膜炎(结脑)2例, 化脓性脑膜炎(化脑)1例, 非结核分枝杆菌感染1例, 带状疱疹1例, 口腔真菌感染25例,结核11例, 肺炎40例, 有的病例同时合并几种感染。两组患者的基本资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

2. 2 治疗前后肝功能变化 ①合并组：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为14.29%(9/63)和57.14%(36/63), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为11.11%(7/63)和9.52%(6/63),转氨酶异常比例稍下降, 分别为55.56%(35/63)和55.56%(35/63), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(χ2=0.72,P=0.698>0.05；χ2=0.04, P=0.979>0.05)；基线白蛋白水平为(27.7±6.3)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(31.0±7.1) g/L和(31.7±6.7)g/L, 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(F=0.21, P=0.910>0.05)。②对照组：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为5.00%(3/60)和41.67%(25/60), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为5.00%(3/60)和3.33%(2/60), 转氨酶异常比例稍下降, 分别为40.00%(24/60)和38.33%(23/60), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义 (χ2=0.57, P=0.647>0.05；χ2=0.14, P=0.933>0.05)；基线白蛋白水平为(27.9±6.9)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(31.8±6.9) g/L和(32.1±5.9)g/L, 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(F=0.19, P=0.980>0.05)。各观察点两组黄疸和转氨酶异常比例、白蛋白水平比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2. 3 HBV-DNA载量、HBeAg状态及合并TM对合并组肝功能的影响 63例合并组患者, 27例(42.86%)HBeAg阳性, 36例(57.14%)HBeAg阴性；HBV-DNA平均水平为8.97×107 IU/ml,HBeAg阳性的HBV-DNA平均水平为1.28×108 IU/ml, HBeAg阴性的HBV-DNA平均水平为6.13×107 IU/ml；合并TM 19例(30.16%), 无合并 TM 44例 (69.84%)。

HBeAg阳性患者：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为18.52%(5/27)和62.96%(17/27), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为18.52%(5/27)和14.81%(4/27), 转氨酶异常比例稍下降, 分别为59.26%(16/27)和62.96%(17/27), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(χ2=-0.38, P=0.705>0.05；χ2=-0.00, P=1.000>0.05)；基线白蛋白水平为(27.2±6.1)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(28.2±5.8)g/L和(31.2±5.9) g/L, 治疗1、2周后与基线比较,差异无统计学意义(F=0.48, P=0.560>0.05)。HBeAg阴性患者：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为11.11%(4/36)和52.78%(19/36), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为11.11%(4/36)和8.33%(3/36), 转氨酶异常比例稍下降, 分别为52.78%(19/36)和50.00%(18/36), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义 (χ2=0.00, P=1.000>0.05；χ2=-0.28, P=0.781>0.05)；基线白蛋白水平为(26.9±4.7)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(29.1±7.0)g/L和(31.3±6.3)g/L,治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(F=1.94, P=0.120>0.05)。各观察点HBeAg阳性患者与HBeAg阴性患者黄疸和转氨酶异常比例、白蛋白水平组间比较, 差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

合并TM患者：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为26.32%(5/19)和78.95%(15/19), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为26.32%(5/19)和21.05%(4/19), 转氨酶异常比例稍下降, 分别为73.68%(14/19)和57.89%(11/19), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(χ2=0.57, P=1.200>0.05；χ2=2.18, P=0.340>0.05)；基线白蛋白水平为(24.2±4.3)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(32.9±6.2)g/L和(31.2±5.9) g/L, 治疗1、2周后与基线比较, 差异有统计学意义(F=4.08, P=0.042<0.05)。无合并TM患者：基线黄疸和转氨酶异常比例分别为9.09%(4/44)和47.73%(21/44), 抗感染治疗1、2周后黄疸比例稍下降, 分别为9.09%(4/44)和6.82%(3/44), 转氨酶异常比例稍下降, 分别为47.73%(21/44)和45.45%(20/44), 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义 (χ2=0.67, P=1.000>0.05；χ2=0.06, P=0.970>0.05)；基线白蛋白水平为(29.3±5.1)g/L, 抗感染治疗1、2周后白蛋白水平稍上升, 分别为(31.1±4.9)g/L和(31.3±4.7) g/L, 治疗1、2周后与基线比较, 差异无统计学意义(F=0.10, P=0.150>0.05)。合并TM患者基线黄疸和转氨酶异常比例高于无合并TM患者, 差异均有统计学意义(P＜0.05)；合并TM患者基线白蛋白水平低于无合并TM患者, 差异有统计学意义(P＜0.05)。合并TM患者与无合并TM患者抗感染治疗1、2周后白蛋白水平比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

广东省是HBV与HIV感染高发省份, 由于两种病毒的传播途径相同, 合并感染常见。近年对 HIV/ HBV 合并感染的认识为, HIV/HBV 合并感染可加速 HIV 感染的病程, 增加HIV感染者的死亡率, 同时也影响 HBV感染的自然史, 但也有持不同意见者［6-8］。

随着HAART时代的到来, 艾滋病相关的各种机会性感染及恶性肿瘤的发生率和致死率显著下降。CD4+计数<200 cells/μl且合并多种机会性感染住院治疗的患者免疫功能低下, 一般情况欠佳, 如果尽早抗HIV及HBV治疗, 将面对药物过多、毒副反应大无法耐受、机会性感染因HAART后的免疫重建加重等问题；如果仅先治疗机会性感染是否会由于合并HBV感染而导致肝功能损害明显加重, 至今关于HIV/HBV合并感染对机体的作用尚无一致的结果。一些文献报道, HIV/HBV 合并感染患者CD4+计数和CD4+/CD8+比值明显降低, 且差异有统计学意义(P＜0.05), 从而提示HIV合并HBV感染, 可使机体的免疫功能进一步下降［9］。尽管大多数研究认为HBV合并感染能够促进HIV复制和加速HIV疾病进程, 但也有报告认为, HBV合并感染与HIV的疾病进程及生存率无关［10,11］。

本次研究发现, 两组的机会性感染谱基本类似(可能与入选样本多数为AIDS晚期患者有关)。无论HIV单纯感染患者还是HIV/HBV合并感染患者, 治疗1周后和治疗2周后的肝功能和基线的肝功能相比没有变化, 提示HIV感染虽能使细胞免疫受到抑制, 导致免疫缺陷, 但是使HIV、HBV混合感染者的肝损伤减轻, 转氨酶水平下降, 这与国内曹晓沧等［12］报道一致。合并TM患者基线肝功异常比例高于无合并TM患者, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 合并TM患者基线白蛋白水平低于无合并TM患者, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 两组上述指标经抗感染治疗1周、2周后肝功能指标与基线的变化比较差异无统计学意义(P＞0.05), 提示合并HBV感染并未加重治疗过程中的肝损害, 随着TM感染控制, 肝功可逐渐改善。HIV感染对HBV自然史的影响, 国内外研究发现, HIV感染者所致的免疫缺陷可影响HBV的复制, 导致HIV/HBV合并感染者中HBV-DNA呈高水平复制,HBsAg、HBeAg转阴率均降低［12,13］。本研究发现63例HIV/HBV患者中, HBeAg阳性的27例, 占42.86%, HBV-DNA平均水平为1.28×108IU/ml；HBeAg阴性患者占57.14%,HBV-DNA平均水平为6.13×107IU/ml, 相比之下, 本组患者HBeAg转阴率更低, HBV-DNA水平更高, 分析原因为本组均为CD4+计数<200 cells/μl的免疫低下患者。

综上所述, 无论HBeAg阴性患者还是HBeAg阳性患者治疗1周后及治疗2周后与基线相比, 肝功能均没有发生变化；故AIDS机会性感染患者合并HBV感染, 其HBV-DNA水平高, 虽然HBV复制增加, 但临床症状轻, 住院治疗过程中肝损害无明显加重, 2周内可以考虑先控制机会性感染,再予抗HBV及HIV治疗。由于本研究纳入病例数相对较少,观察周期不长, 故有待于今后进一步研究分析。