卒中后失语症语言康复机制和治疗研究进展①

刘雪云，柯俊，李坦，韩春艳，方琪

苏州大学附属第一医院，江苏苏州市215006

卒中后失语症(post-stroke aphasia,PSA)是缺血性或出血性脑卒中所致的一种获得性语言障碍，是脑卒中患者常见的并发症，占脑卒中人群20%～40%[1]。近年fMRI研究发现，PSA患者语言恢复过程中存在神经可塑性、脑网络连接及功能重组[2-3]。

多数学者认为，PSA发病机制可能为病变本身直接破坏语言功能区，或由于远隔效应、镜像区代偿，即功能区间甚至左右大脑半球间连接异常，影响语言功能区，或由于两者同时作用引起[4]。

PSA的治疗也经历了一个发展过程。传统的言语-语言疗法(speech and language therapy,SLT)是应用最广泛的治疗方法。随着认知神经科学、神经影像学和神经重组领域的持续发展，脑卒中后大脑结构、连接和功能活动可塑性改变的特征被作为语言功能复苏的预后指标和干预目标[5]。

1 语言功能恢复机制

脑功能区的变化和语言功能恢复的关系仍不完全清楚，失语后语言功能恢复机制的研究结果并不一致。

1.1 影响语言恢复的因素

Watila等[6]系统评价影响失语症患者语言功能恢复的因素，主要包括病变的部位、大小，失语的类型及卒中严重程度等；个体因素包括PSA患者的性别、年龄、利手、受教育水平以及其他可能增强语言恢复的因素。预测PSA恢复很困难，除了病变间相互作用、神经可塑性的作用之外，还包括与治疗相关的因素。Cappa[2]利用功能影像和脑刺激研究，提示PSA恢复与大脑重组的复杂模式有关，涉及同侧和对侧大脑区域，这些脑区连接由病变大小、部位，发病时间，训练类型和语言任务所调节。Jarso等[7]认为，语言重组除与病变大小和部位有关外，更依赖于个体的变量。与前述研究结果一致。

1.2 语言恢复机制

大脑对语言的支配是一个复杂的功能连接网络。Jarso等[7]研究功能脑网络在语言恢复中的变化，包括不同机制：血流再灌注、神经功能联系不能恢复、复苏结构断离以及语言的重组。Crinion等[8]研究提示，PSA语言恢复机制主要与梗死区血流再灌注、神经功能联系不能的逆转以及神经再塑相关的功能结构重组有关。与Jarso等研究结果一致。

PSA患者卒中后早期可出现一定程度自发恢复，尤以卒中发生后2～3个月内最常见，但大多数PSA患者会遗留不同程度慢性失语症状。通常认为血流再灌注在早期语言功能的自发恢复中发挥主要作用，而神经可塑性和功能重组与晚期语言功能恢复密切相关[9-11]。神经功能联系不能在PSA，尤其在其早期演变中扮演着重要角色[4]。神经功能联系不能，即远隔脑区病变导致某一脑区代谢活动减低，但该脑区自身没有病变，通常认为与远隔脑区至该脑区信息传入障碍有关[6-8]。信息传入改变导致脑区间功能整合异常[7,10-11]。

慢性失语症患者病灶周围区的同侧激活，可能与更好的语言恢复有关。随访研究表明[12]，左侧大脑半球梗死周围区与语言功能恢复紧密相关。

一个多世纪以来，神经学家和失语症康复专家一直争论右脑代偿是否促进或阻碍失语症的康复[13]。卒中后运动性失语患者发生右侧大脑半球激活[14]。Saur等[15]认为，PSA患者语言网络是动态变化的：急性期双侧大脑半球激活均很弱；亚急性期双侧大脑半球激活显著增强，且峰值位于右侧额下回；慢性期则以左侧大脑半球激活为主。表明大脑半球语言功能恢复是一个动态的过程。

尽管既往很多研究提示，右侧大脑半球镜像区在左侧半球损伤导致的失语患者中可补偿左侧语言区的部分功能，然而目前认为，在PSA恢复中，右侧半球可能发生代偿不良甚至阻碍PSA患者语言恢复[16-17]。Marangolo等[18]使用非侵入性脑刺激技术(non-invasive brain stimulation,NIBS)抑制右侧半球活动，兴奋左侧病灶周围，提升了患者的语言功能。Turkeltaub等[13]认为，降低非优势半球镜像区兴奋性是失语症康复可能的机制之一。既往研究认为，失语的恢复在进入慢性期后趋于稳定；而最近的研究提示，即使在左侧大脑半球损害后数年，右侧半球结构适应仍能改变语言技能[19]。

Wan等[20]纳入11例左侧大脑半球损伤导致的非流利性失语患者，进行15周语言治疗，治疗前后进行弥散张量成像扫描和语言测试，与9例未经治疗的对照组相比，治疗组右侧额下回、颞上回后部及扣带回下的脑白质部分各向异性(fractional anisotropy,FA)减低，在对照组中没有观察到这些变化。提示对非流利性失语症患者进行密集康复治疗会引起右脑结构变化，这些变化与语言功能改善有关。

1.3 非语言特异相关脑网络

既往PSA的脑功能研究多关注与语言相关的脑区和脑网络改变，近来发现，非语言特异相关脑网络也参与该病的发生发展[12]。Meinzer等[21]发现，电刺激PSA患者运动皮质能显著提高行为疗法的效果。这与早期研究发现运动皮质与语言区存在脑连接相符[22]。由静息态功能连接分析发现的静息态网络，除感觉运动网络等初级网络外，还包括默认模式网络(default mode network,DMN)、突显网络(salience network,SN)和执行控制网络(executive control network,ECN)等与高级认知功能有关的网络[23-24]。

一直以来，评估PSA患者的认知功能损害较困难，大多数患者都被研究者从认知相关研究中排除。Bonini等[25]纳入21例PSA患者、17例左侧半球损害非失语患者、9例右侧半球损害非失语患者，同时接受认知相关任务(注意、语言和视觉记忆、执行功能、视觉空间技能和实践)，结果PSA患者的表现与非失语患者表现有非常高度显著性差异，包括时钟拉伸试验、文字记忆、视觉记忆、言语记忆、流利性和手势实践。PSA患者因言语产生和运动障碍，伴随的认知功能障碍不易被评估；而评估PSA患者认知功能有助于临床优化干预治疗措施。

近来有学者发现，PSA患者DMN内部功能连接出现异常，且可以预测治疗效果[26-28]。患者的认知控制需求加大，SN和ECN与康复过程也紧密相关[29-31]。因此，有学者提出“三网络模型”，即DMN、SN和ECN的损伤是多种精神疾病的发病基础[32]。与此同时，与认知功能障碍相关的脑网络渐渐用于PSA的研究。

2 PSA的治疗

2.1 SLT

国内外指南推荐SLT为PSA治疗的金标准，SLT的治疗强度(每周≥5 h)是疗效的关键。FCET2EC研究[33]纳入220例脑卒中导致的失语症患者，126例完成26个月的随访，基本的语言生产和理解能力需要保留；治疗包括系统的语言训练和语用交流练习，每天2 h，每周至少10 h，外加每天至少1 h自我管理训练，至少3周。治疗内容根据患者的损伤情况而定，治疗组和未治疗组的差异主要在于前3周的治疗，治疗效果的长期稳定性持续到高强度SLT治疗6个月后。

许多研究强调SLT治疗失语症的价值，但没有足够证据证明急性期(0～3周)运用SLT治疗PSA有效，甚至有研究表明急性期SLT是不利的。可能急性期存在自发性语言功能恢复，如果急性期强化干预，从患者最终的恢复来看适得其反。国外最近两个系统评价显示，亚急性期(3周～12个月)开始SLT是有效的治疗方法。亚急性期和慢性期(12个月以上)SLT治疗可以提高PSA语言交流能力[34]，但在急性期或慢性期的疗效，证据仍然不足。何时启动语言治疗，仍需要更多研究[35]。

Breitenstein等[36]的一项多中心、开放、平行、优效的随机对照试验中，共纳入156例慢性失语症(≥6个月)患者，随机分为强化组78例和延期3周治疗(延迟组)78例。强化组治疗后语言交流显著改善，而延迟组在3周延期后语言交流没有显著改善。表明3周强化发音和语言治疗语言可以提高慢性PSA患者交流能力。

失语症患者语言治疗过程复杂，相关研究语言治疗周期长短不一。研究者往往关注短期训练对PSA语言康复的作用，没有对训练导致的行为和脑机制变化进行长期追踪[37]。未来研究应关注语言康复训练对失语症患者的长期作用，发掘有持续稳定疗效的训练方法或技术，寻找最适宜的强化语言训练周期，以获得最大治疗效应。

2.2 NIBS

近年来人们一直探索NIBS在言语障碍患者中的应用。NIBS主要基于刺激优势半球和抑制非优势半球，以促进语言功能恢复；配合SLT可加速诱导神经可塑性的发展，已初步应用于失语症语言康复领域。NIBS技术中，以重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)两种方法研究应用最多，越来越多的研究表明，这两种技术可为PSA患者提供辅助治疗。

2.2.1 rTMS

rTMS是一种潜在改善卒中后非流利性失语语言重组的治疗方法。低频(1 Hz)rTMS应用于右侧半球语言镜像区，可以促进行为语言改变；rTMS与图片命名和语言输出的改善有关。Barwood等[38]对6例失语症患者行低频率(1 Hz)刺激，6例行安慰剂治疗，每天20 min，疗程＞10 d；发现低频刺激组图片命名、语言表达及听理解发生变化，且疗效持续到刺激后12个月。

很多研究采用rTMS作用于语言损伤周围区域，以调节半球间相互作用，提高语言恢复，用以治疗左半球卒中引起的右侧半球过度激活[39]。Allendorfer等[40]对8例PSA患者采用rTMS治疗，治疗10 d后，左侧半球白质FA较治疗前增加，fMRI语言激活区域有所增加。兴奋性rTMS介导的FA增加主要在刺激点附近，表明白质完整性与皮质功能的改善有关，其机制可能是促进突触连接。

Kapoor等[41]系统评价显示，rTMS的治疗效应长期存在，以提高图片命名任务效果最显著，几乎被所有研究证实。

上述研究的限制在于纳入的患者病程长短不一，年龄和语言损害严重程度不一致；还有些研究纳入病例数少及利手不确定。未来研究应观察卒中后的时间是否影响治疗效果。一些研究表明，rTMS的治疗效应持续到卒中后2年，一些研究认为慢性期趋于稳定，但这些研究随访时间短，脑卒中急性期治疗的长期效应仍然不明。

总的来说，rTMS治疗可以改善非流利性失语症症状并产生持久效果。

2.2.2 tDCS

tDCS能确实提高卒中患者的恢复，但其对语言恢复的作用缺乏相关研究。tDCS改善失语症命名的作用机制复杂，可能与刺激部位、效应出现时间、是否配合语言训练等都有关系，值得深入探讨。

Fiori等[42]对3例慢性非流利型失语症患者左半球Wernicke区行阳极tDCS刺激(1 mA、20 min)，连续5 d，配合语言强化训练，发现患者图片命名正确率明显提高。Baker等[43-44]对10例PSA患者的研究发现，左额叶阳极tDCS(1 mA、20 min)连续5 d，能够改善患者命名的正确性。这个研究除了应用tDCS还配合图片命名任务训练。该研究小组利用阳极tDCS对8例PSA患者左半球后部皮质进行刺激，结果显示，患者图片命名反应时间缩短，效果持续至少3周。Darkow等[45]采用tDCS作用于优势侧运动皮质(语言辅助区)，结果显示PSA患者图片命名能力有所提高。有研究提示[46]，阳极tDCS可提高失语症患者语言速度、流畅性和命名准确性。

2.3 其他治疗

2.3.1 药物治疗

药物治疗的基础在于神经递质和神经可塑性的调节作用。调节神经递质水平可进一步调控脑内神经元活动，减轻卒中后神经细胞的损伤，恢复功能失调的特异神经递质正常活动。脑内兴奋性氨基酸(如谷氨酸)和抑制性氨基酸(如γ-氨基丁酸)，与脑内胆碱能、5-羟色胺能、多巴胺能和去甲肾上腺能系统密切相关，这些神经递质成为PSA药物治疗的靶点[5,47]。

儿茶酚胺类药物包括溴隐亭、左旋多巴、金刚烷胺等，已被小样本试验证实对PSA患者的语言功能恢复有一定作用。多奈哌齐为选择性作用于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶抑制剂。Berthier等[5]应用多奈哌齐治疗PSA患者，治疗前后行西部语言成套测验，发现多奈哌齐能提高PSA患者的失语商，机制可能是增强左右半球间神经网络活性，并改变神经可塑性。氨基酸类包括γ-氨基丁酸衍生物和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。SLT联合氨基酸类药物治疗PSA，可明显改善PSA患者西部成套测验中各项语言能力。其他药物治疗包括普萘洛尔、唑吡坦和帕罗西汀等，相关研究较少。

目前神经肽类、神经营养因子在PSA中的应用仍在研究中。国内外对这些药物有效性评价的随机对照试验少，且设计不够全面。未来需要更多的研究进一步探讨PSA药物治疗的有效性及安全性。

2.3.2 中医针灸治疗

针灸相应穴位也会对大脑语言功能区产生激活。有小样本试验采用中药和针灸等治疗PSA，患者的语言功能得到改善[48]。针刺对运动性失语有一定作用[49]。但针刺对语言的影响机制及确切疗效目前仍在探索中，需要进一步研究。

3 总结和展望

随着功能影像学的发展，对PSA的脑功能研究越来越多，对PSA语言功能恢复机制的认识也有了一定进展，对临床评估、治疗及判定预后提供了一定帮助。但是治疗方式如何影响大脑激活，未来需要更大样本、更完善的研究设计探讨PSA的脑功能网络连接研究，以针对不同失语症患者制定理想的治疗方法。