体腔热灌注化疗治疗恶性胸腹腔积液的疗效与不良反应

魏春梅

（云南昆钢医院肿瘤科，云南 昆明 650302）

恶性肿瘤生长迅速、持续存在，可刺激、损伤血管及增加血管的通透性，导致毛细血管中的液体、蛋白质渗入腹腔、胸腔组织间隙，同时阻塞、压迫静脉及淋巴管，阻碍淋巴液及血液顺利回流、导致淋巴管或静脉破裂、降低胸腹腔内压力、减少胸腹腔容积，进一步增加渗液量及抑制机体回收渗出的组织液，引起液体异常聚集、水钠潴留、恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）及恶性腹腔积液（malignant ascites，MA）[1]。MPE与MA可形成压迫作用，抑制胃肠活动、膈肌运动，影响呼吸循环与消化功能，加重电解质与蛋白质流失，加速体能耗竭，应重视控制MPE/MA增加、消除MPE/MA。本文分析了体腔热灌注化疗（Hyperthermic perfusion chemotherapy，HPC）治疗MPE/MA的疗效与不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院肿瘤内科2015年7月～2017年8月治疗89例MPE/MA患者，症状包括腹痛腹胀、心悸气短、下肢水肿、胸闷气喘、呼吸短促、胸痛咳嗽、吞咽时有梗阻感、呼吸困难、食欲减退、发热咯痰、憋气乏力、尿量减少、不能平卧等，或伴有轻度黄疸、代谢失衡。经B超、CT、X线、生化、心电图、电子胃镜、LDH、CEA等确诊MPE/MA，积液中存在癌细胞，均为III期或IV期癌症，预估生存时间达到3个月及以上，PS及ECOG评分为0分～2分，KPS≥50分，AST及ALT≤正常上限2倍，胆红素＜正常上限值1.5倍，Hb≥100 g/L，PLT与WBC正常，可耐受化疗。排除继发性重度细菌或病毒感染，试验前1周向体腔内注射过抗癌化疗药物或接受手术、放疗、抗凝或溶栓治疗，有HPC禁忌证，HIV阳性，严重低血压或高血压、凝血障碍，严重肠粘连、心绞痛、呼吸衰竭、癌细胞脑转移、心肌梗死、颅内高压、循环衰竭、活动出血、肠梗阻者。

分为HPC组、常规组，HPC组45例，常规组44例。HPC组男27例，女18例；年龄31～87岁，中位年龄（41.9±7.8）岁；MPE12例，MA 17例，MPE+MA 16例；初治MPE/MA22例，复治MPE/MA23例；非血性MPE/MA31例，血性MPE/MA14例；淋巴瘤7例，胃癌5例，肺癌4例，胰腺癌1例，结肠癌1例，阑尾癌1例，肝癌2例，直肠癌1例，声门癌1例，骨肉癌1例，鼻咽癌1例，宫颈癌3例，胆囊癌2例，乳腺癌6例，卵巢癌7例，食管癌3例，胆管癌1例；漏出液19例，渗出液26例；少量积液6例，中量积液31例，大量积液8例；无转移灶11例，有转移灶34例。常规组男25例，女19例；年龄33～89岁，中位年龄（41.4±7.6）岁；MPE13例，MA 18例，MPE+MA 13例；初治MPE/MA24例，复治MPE/MA20例；非血性MPE/MA29例，血性MPE/MA15例；淋巴瘤6例，胃癌7例，肺癌3例，胰腺癌2例，结肠癌2例，阑尾癌1例，肝癌1例，直肠癌2例，声门癌1例，骨肉癌1例，鼻咽癌2例，宫颈癌2例，胆囊癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌5例，食管癌2例，胆管癌1例；漏出液21例，渗出液23例；少量积液7例，中量积液30例，大量积液7例；无转移灶9例，有转移灶35例。

1.2 方法

1.2.1 常规组

治疗HPC组、常规组MPE/MA患者时均在B超或胸腔镜、腹腔镜引导下选择无粘连、有大量积液的部位常规穿刺胸腹腔，见积液后戳孔置入导管抽液、引流，如为包裹性MPE/MA，可先注入适量尿激酶后引流，如MPE/MA较为粘稠，抽液引流前可注入适量生理盐水，注意将MPE/MA缓慢放尽。采用MMC、ADM、NP、EP、VP16、紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺、5FU、艾恒、CF等药物给予静脉化疗，每隔3周化疗一次。

1.2.2 HPC组

常规穿刺抽液，直至引流出的MPE/MA由黄色、暗红色变为无色透明澄清或颜色变浅时可停止引流，24 h内MA引流量应≤1500 ml，MPE引流量应＜1000 ml。引流干净MPE/MA后，肌注哌替啶、异丙嗪、欧贝、甲强龙、吲哚美辛或恩丹西酮，另置入一直径为1.0～1.5 cm的硅胶导管，置入点与原穿刺点垂直距离应为1～3 cm，水平距离为5 cm，保证两根导管一高一低，位置较高的导管用于灌注，位置较低的导管用于引流。采用直径为8 mm的专用无菌管道连接引流管、循环泵，形成闭合灌注环路，预冲管道及胸腔时用温度为45℃的生理盐水，预冲量为500 ml。将生理盐水与奧沙利铂、干扰素、奈达铂、康莱特、艾迪、卡铂、丝裂霉素、NS、紫杉醇、CF200、顺铂或氟尿嘧啶等化疗药物配制成灌注液。利用HGG2-102或RHL-2000B型循环式热灌注机加热灌注液，经皮将温度监测仪插入体腔内监测灌注液温度，使体腔内灌注液温度保持42℃～46℃。灌注流速为150～200 ml/min，每隔10 min左右转换灌流方向，循环灌注5～6次，确保体腔内灌注液温度均匀一致、同步灌注与引出MPE/MA。HPC治疗时间为1～1.5 h/次，灌注量一般为1500～3000 ml。每周2次，连续治疗8周。向体腔内灌注化疗药物后将灌注液吸净，注入利多卡因、庆大霉素、白介素、速尿、地塞米松，告知翻身、变换体位，以促使药物充分接触胸膜、腹膜、胸壁、腹壁、胸腹腔脏器，5～10 min后可回抽、引流。

1.3 观察指标

对比常规组、HPC组疗效、不良反应。

1.4 疗效判定

MPE/MA完全消失，随访30 d经B超或X线证实无新的MPE/MA，癌细胞检测结果转阴，腹膜及胸膜正常，显效。MPE/MA增长速度明显减慢或减少50%以上，仅见少量MPE/MA，随访30 d内无需抽液注药或引流，积液中的癌细胞消失或明显减少，胸膜或腹膜增厚，有效。MPE/MA增长速度无明显变化、仍维持迅速增长状态，减少＜50%，随访30 d内证实需要多次抽液，癌细胞数基本不变，无效[2-3]。

1.5 统计学

将HPC组与常规组MPE/MA患者数据录入SPSS 20.0中，用x2检验指标差异，P＜0.05差异明显。

2 结 果

2.1 疗效比较

HPC组有效率82.22%，常规组有效率63.64%，常规组低于HPC组（P＜0.05），见表1。

2.2 不良反应

常规组、HPC组不良反应发生率差异不明显（P＞0.05），见表2。

表1 两组疗效比较 [n（%）]

表2 两组不良反应比较 [n（%）]

3 讨 论

血管生成与渗透性改变是引起MPE/MA的重要原因，中量或大量MPE/MA可压迫脏器，损伤脏器功能，导致腹膜及胸膜广泛性增厚、粘连，引起继发感染、肺不张或水电解质失衡，干扰消化、循环、心肺及呼吸功能，伴有MPE/MA的癌症患者多表现为预后不良，生存时间通常＜1年，MPE/MA症状严重时生存期可缩短至数周或数月。治疗MPE/MA的常规手段为反复穿刺抽尽积液，常规疗法难以有效抑制MPE/MA不断积聚，还可能大量消耗免疫细胞及蛋白质，引起胸腹膜炎、肺水肿、纵膈摆动、血胸、气胸、液体分隔、肠梗阻等。胸腹膜剥脱、静脉分流、免疫疗法、热疗、电灼等疗法可缓解MPE/MA症状，但治疗过程费时费力，难以保证疗效[4]。本文比较了HPC疗法与常规穿刺抽液、化疗对MPE/MA的治疗效果、不良反应情况，证实HPC组有效率为82.22%，高于常规组MPE患者，且两组不良反应差异不明显，可认为HPC治疗MPE/MA的效果较好，不会增加不良反应发生率或引起严重不良反应。HPC疗法能使化疗药物直达MPE/MA病灶部位，有效提高化疗药物浓度，其浓度高于全身化疗药物浓度2倍～8倍，且浓度峰值的持续时间较长，抗癌效果优于静脉化疗，能避免肝脏对化疗药物产生首过效应及血浆蛋白结合化疗药物，外周血中的化疗药物浓度较低，可减轻毒副作用，增加耐受性[5-6]。同时能促使药物进入体循环及再次作用于肿瘤组织，通过杀灭、清除癌细胞控制MPE/MA。多数癌细胞的致死温度为43℃左右、热敏感性强，癌灶具有储热效应、散热困难，遇热时可不断堆积代谢产物。HPC疗法能利用热量提高组织温度，促使癌灶内形成大量微血栓，出现血管闭塞、瘀血、出血现象，致使组织营养缺乏、酶代谢紊乱、酸中毒或缺氧，降低癌灶PH值，破坏细胞的骨架排列，干扰物质运输、能量交换、信息传递，降低AKP酶、ATP酶活性，抑制癌细胞DNA-RNA合成修复增殖、促使细胞蛋白变性失活，导致M期与S期癌细胞破碎及溶解，产生细胞毒效果，有效杀伤癌细胞，抑制癌细胞耐药基因表达，减少复发[7]。同时可增加组织血流量、扩张淋巴管，改变癌细胞膜的生理结构、降低稳定性、增加流动性及致使胞膜破裂，增强化疗药物对癌细胞膜的穿透力，进一步增加药物浓度与药物的敏感性，增强TNF、HSP7及白介素-II等因子的抗癌作用，活化巨噬细胞、NK细胞、淋巴细胞，促使自身抗癌因子、免疫机制协同化疗药物杀灭癌细胞[8]。持续循环的灌注液具有流动性、热匀散性，可保证药物充分、均匀接触组织器官，还能起到冲刷癌细胞的作用，保证脱落的癌细胞被持续冲出体外，减少毒素吸收与肿瘤负荷，控制癌细胞转移与延迟癌症复发、疾病进展。

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