中年男性新发2型糖尿病患者骨钙素水平与糖脂代谢的相关性研究

叶正芹⋆，官艳华，吴学苏，杨 瑞，姚启政

（南京市中医院内分泌科，江苏 南京 210001)

近年研究认为骨骼也是一种非经典内分泌器官，对全身能量代谢起着一定的调控作用。骨钙素（Osteocalcin，OC）是有成骨细胞合成分泌的骨基质含量最丰富的的非胶原蛋白，其主要以两种形式存在于血循环中，即羧化骨钙素和非羧化骨钙素[1]。近期动物研究和体外研究显示骨钙素可作为一种骨源性激素调节能量代谢，包括通过促进胰岛β细胞增殖及胰岛素分泌，促进脂联素分泌改善胰岛素敏感性，以及通过提高胰高血糖素肽-1的表达间接促进胰岛素分泌等作用[2]。同时部分人体观察性研究也发现在绝经后女性、老年2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者OC水平与糖代谢指标存在负相关性[3-4]，但在中年男性新发T2DM患者中研究较少，因此，本文采用横断面研究的方法探讨中年男性新发T2DM患者血清骨钙素水平与糖脂代谢的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2016年12月于南京市中医院就诊的男性新发T2DM患者60例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[5]，平均年龄（48.45±11.27）岁。选择同期在本院体检的健康者60例男性为健康对照组，平均年龄（50.01±10.88）岁。本研究经入组者签署知情同意书，并获本院伦理委员会审批通过。排除标准：既往有糖尿病病史；近期使用降糖药物；心功能不全；肝肾功能异常；贫血；营养不良；恶性肿瘤；甲状腺功能异常；妊娠；骨质疏松及其他骨代谢异常疾病；1年内有骨折病史或服用影响骨代谢的药物如钙剂、维生素D、双膦酸盐、降钙素、糖皮质激素等。

1.2 研究方法

记录所有受试者年龄、身高、体重、腰围、臀围、收缩压（Systolic blood pressure，SBP）、舒张压（Diastolic blood pressure，DBP），计算体质指数（BMI）[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]。分别于清晨空腹（禁食10 h以上）采集两组研究对象静脉血两管，各3 mL，1500 r/min离心15分钟的血清，全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（PBG）、血脂[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、肝肾功能、血钙、血磷等。高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）（BIO-RAD Variant Ⅱ全自动糖化血红蛋白分析仪）；电化学发光法测定空腹胰岛素水平（FIns）（试剂购自罗氏公司）；电化学发光法测定血清总骨钙素（试剂购自罗氏公司）。分别采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR）及胰岛β细胞分泌功能（Homeostasis model assessment islet β-cell function index，HOMA-β），即HOMA-IR=[FBG（mmol/l）×FIns（mU/l）]/22.5，HOMA-β=20×FIns（mU/l）/[FBG（mmol/l）-3.5]。

1.3 统计学处理

结果采用SPSS 17.0统计软件进行数据统计。计量资料采用s表示，HOMA-IR和HOMA-β为非正态分布，经自然对数转换后再进行统计分析。两组间比较采用t检验；两因素之间相关性分析采用Pearson偏相关分析，P＜0.05时表示差异具有统计学意义。

2 结 果

中年男性新发2型糖尿病患者组与正常对照组的基线特征及生化指标见表1。糖尿病组的BMI、FBG、PBG、空腹血胰岛素、HOMA-IR、TG、TC水平均高于对照组（P＜0.05-0.001），而血清骨钙素水平明显低于对照组（8.62f 3.29 μg/L vs.14.51±4.13 μg/L；P＜0.05）。见表1。随后进一步通过多变量线性回归分析评估骨钙素与其他糖脂代谢指标的相关性。在校正年龄后，新发T2DM患者血清骨钙素与BMI（r=-0.086，P=0.037），空腹血糖（r=-0.089，P=0.031），餐后2小时血糖（r=-0.090，P=0.033），空腹胰岛素（r=-0.156，P＜ 0.001），HOMA-IR（r=-0.172，P＜0.001），谷丙转氨酶（ALT）（r=-0.208，P=0.007）甘油三酯（r=-0.114，P=0.017），总胆固醇（r=-0.104，P=0.027）呈负相关；而与HOMA-β呈正相关（r=0.101，P=0.029）。见表2。为了进一步明确哪些变量与血清骨钙素独立相关，针对中年男性新发2型糖尿病患者组进行多元线性回归分析；结果显示ALT（标准系数β=-0.276，t=-4.833，P=0.019），空腹胰岛素（标准系数β=-0.161，t=-2.225，P=0.041）是血清骨钙素的独立预测因子。另外，为了评估骨钙素对胰岛素分泌的影响，以HOMA-β作为因变量的多元回归模型进一步表明血清骨钙素是HOMA-β的独立预测因子（标准系数β=0.153，t=2.235，P=0.028）。

表1 基线特征及生化指标

表2 血清骨钙素与糖脂代谢指标的相关性分析

3 讨 论

骨钙素是有成骨细胞特异性合成分泌的含有49个氨基酸的小分子蛋白。长期以来，骨钙素被认为是特异性的骨形成指标，与骨重塑、矿化过程及体内钙离子的稳态调节密切相关，而近年研究发现骨钙素与机体的糖脂代谢密切相关。但针对中年男性新发2型糖尿病的骨钙素与糖脂代谢的研究较少，为排除糖尿病病程、女性绝经及老龄化对骨代谢的影响，本研究选取中年男性新诊断2型糖尿病患者为研究对象，结果显示2型糖尿病组血清骨钙素水平明显低于正常对照组，这与既往研究结果类似，进一步通过多变量线性回归分析发现在校正年龄后，新发2型糖尿病患者血清骨钙素与BMI、空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、呈负相关；而与HOMA-β呈正相关。为了进一步明确哪些变量与血清骨钙素独立相关，针对新发男性2型糖尿病组进行多元线性回归分析；结果显示ALT、空腹胰岛素是血清骨钙素的独立预测因子。另外，为了评估骨钙素对胰岛素分泌的影响，以HOMA-β作为因变量的多元回归模型进一步表明血清骨钙素是HOMA-β的独立预测因子。

动物研究提示骨钙素基因敲除小鼠表现为糖耐量异常、内脏脂肪含量增加、胰岛素抵抗、肝脏和肌肉的胰岛素靶基因（Foxα2，Mcad，Nrft等）表达下降，脂联素水平降低，而当给外源性予重组骨钙素治疗后可显著增加胰岛素的分泌、改善胰岛素抵抗、降低血糖并可减轻体重[6-7]。而Bonneau J等通过高胰岛素/正常血糖钳夹试验及口服葡萄糖耐量试验评估骨钙素与超重或肥胖的绝经后女性的胰岛素抵抗的关系，结果提示羧化的骨钙素与超重或肥胖的绝经后女性的胰岛素抵抗是呈负相关的[8]。在儿童2型糖尿病患者人群中 Redondo MJ发现在近期诊断的儿童糖尿病患者中其骨钙素水平与HbA1c呈负相关，并且在2型糖尿病及男性患者中更为显著[9]。目前动物及部分人体研究提示血骨钙素水平与空腹血糖、HOMA-IR和HbA1c呈负相关，这与本研究结果类似，而进一步机制研究提示骨钙素是通过激活PI3K/Akt/NF-κB信号通路促进胰岛素分泌并抑制内质网应激，改善胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性，同时可增加肌肉组织及白色脂肪中葡萄糖的摄取利用，减少肝脏组织中脂质的沉积，上调棕色脂肪中Ucp1及Pgc1α等基因的表达来调节机体能量代谢的[10-11]。

同时本研究中发现中年男性新发T2DM患者的血清骨钙素水平与甘油三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶呈负相关，而甘油三酯、总胆固醇是心血管疾病的独立危险因素，提示血清骨钙素可能是中年男性新发2型糖尿病患者心血管疾病的危险因素及潜在的干预靶点。在多项研究[12-14]中发现，血清骨钙素与男性2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度呈负相关，骨钙素水平的降低与2型糖尿病患者的心血管风险增高密切相关。一项基于人群的纵向队列研究结果提示[15]老年男性血清骨钙素水平的升高可明显降低其心血管患病风险，同时血清骨钙素的降低与动脉粥样硬化的程度呈负相关，因此由于血清骨钙素与血脂、动脉粥样硬化有密切的相关性，可作为2型糖尿病患者心血管疾病的潜在预测因子。

综上所述，中年男性新发2型糖尿病患者血清骨钙素水平与胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性和脂代谢存在相关性，骨钙素水平低下可能是2型糖尿病及其心血管疾病发生和发展的危险因素。因此，适当提高骨钙素水平可能有助于2型糖尿病及其并发症的预防和治疗。但是，骨钙素在治疗糖尿病的作用机制及长期应用的安全性，仍需在今后的基础研究及临床工作中进一步探讨证实。

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