晚期乳腺癌患者的ANZ生存预测模型的验证

邝钰雯 彭皓玮# 赵健丽 林潇 江骏荣 柴洁 汪颖 姚和瑞*

大约有30%～40%的早期乳腺癌患者在接受规范的辅助治疗后仍会出现复发或转移。晚期乳腺癌是难以治愈的一大类异质性疾病，具有不同的生物学行为、治疗反应性及预后，其治疗目的是改善患者的生活质量和延长生存时间，对晚期乳腺癌患者生存时间的有效评估和死亡风险分级是指导治疗决策的重要基础。此外，有研究显示90%的晚期乳腺癌患者认为生存时间是最希望获知的信息，有助于其积极参与治疗方案的制定、进行合理的经济支配、甚至恰当安排剩余的生命。但目前尚缺乏统一公认的晚期乳腺癌预后预测模型及风险分级方法，现阶段应用单一危险因素逐个评估患者的生存预后经常会产生矛盾，既往研究亦显示医生个人对晚期肿瘤患者的生存预测并不够精确。因此，采用多种预后变量的综合分析，建立精准量化的晚期乳腺癌患者生存预测模型，是指导精准治疗的重要基础，也正是肿瘤科医生面临的最大挑战之一。根据模型预测的生存结局，可将晚期乳腺癌分为低、中、高危三组，为今后针对不同组别进一步设计随机对照临床研究、指导制定个体化的精准治疗方案提供重要的理论依据。

本研究基于晚期乳腺癌患者一般状况、肿瘤病理结果、炎症指标、疾病负荷等危险因素，回顾性验证ANZ晚期乳腺癌预测模型在我中心辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者中的预测效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心2002年1月1日至2012年12月31日共104例晚期乳腺癌患者的临床和病理学资料，均为辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的患者。患者平均年龄24～76岁，中位年龄51岁。患者均具备完整的临床资料，包括晚期乳腺癌确诊年龄（age，years）、体力评分（the eastern cooperative oncology group performance status，ECOG performance status）、雌激素受体状态（estrogen receptor，ER）、内脏转移情况（number of organ metastases）、首次确诊晚期乳腺癌时的中性粒细胞计数（neutrophils，109/L）、首次确诊晚期乳腺癌时的血红蛋（hemoglobin，g/dL）、首次确诊晚期乳腺癌时的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，IU/L）、患者的生存状况、生存时间及病理特征、治疗方案、复发转移时间、肿瘤负荷等资料。

1.2 晚期乳腺癌生存预测模型

ANZ模型是2011年Lee等根据ANZ8101和ANZ8614试验的693例患者回顾性建立的晚期乳腺癌生存预测模型［1］，并使用ANZ0001的324例患者及ANZ9311试验的233例患者进行验证。该模型纳入的预测参数包括晚期乳腺癌诊断年龄、体力评分、ER状态、内脏转移数目（包括肺、肝和脑转移）、初次诊断晚期乳腺癌时的中性粒细胞计数、血红蛋白及碱性磷酸酶。该预测模型在ANZ20001人群中外验证的Concordance index（C-index）为 0.67（95%CI，0.64-0.71），在 ANZ9311 人群中的外验证C-index为0.63（95%CI，0.59-0.67）。

1.3 统计学方法

该研究应用ANZ模型的网页版生存预测工具（http：//advancedonline.ctc.usyd.edu.au）对我中心回顾收集的每位晚期乳腺癌患者的生存时间进行运算，获得预测生存时间。应用R 3.3.2分析模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存预测Concordance index（C-index）。C-index为判断模型鉴别能力的统计学数据，C-index为0.5时表示该预测模型与随机模型的预测能力相当，没有临床意义；C-index为1时表示该预测模型与实际生存情况完全一致。Calibration analysis用于评估模型的准确性，Calibration plot中模型预测的患者生存时间曲线与患者实际生存曲线拟合度的一致性越好表示模型的准确度越高。

2 结果

2.1 晚期乳腺癌患者的临床病理特征及治疗情况

本中心共收集的104例晚期乳腺癌患者的中位诊断年龄为51岁，均为辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的患者。患者中肿瘤原发灶的ER阳性比例为74%，HER2阳性比例为12%，淋巴结阳性比例为73%，既往接受过辅助化疗比例为95%，既往接受过辅助内分泌治疗比例为67%，骨转移比例为47%，肝转移比例为24%，肺转移比例为33%，脑转移比例为1%，中位生存时间为29月（见表1）。

表1 晚期乳腺癌患者的临床病理资料及治疗情况

2.2 模型鉴别能力分析

在本中心收集的104例晚期乳腺癌患者中验证ANZ模型，利用ANZ模型的网页版工具计算患者的预测生存时间，与患者实际生存时间进行比对，计算模型的C-index为0.61，95%置信区间为（0.53，0.70），提示该模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存鉴别能力较差。

2.3 模型准确度分析

在本中心收集的104例晚期乳腺癌患者中验证ANZ模型，利用ANZ模型的网页版工具计算患者的预测生存时间，与患者实际生存时间进行比对，使用Calibration analysis画出模型的calibration plot如图1所示，该分析提示ANZ模型在我中心晚期乳腺癌患者中的生存预测准确度欠佳。

图1 Calibration plot，实线表示患者实际生存时间与预测生存时间的对应关系曲线，虚线表示实际生存时间与预测生存时间完全一致时对应的曲线

3 讨论

本研究旨在对本中心收集的104例辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者验证ANZ模型。利用ANZ模型的网页版工具预测患者的生存时间，应用C-index计算模型的鉴别能力，结果显示C-index为0.61，95%置信区间为（0.53，0.70），提示模型鉴别能力稍差，应用Calibration analysis计算模型的准确度，Calibration plot提示模型预测生存时间与实际生存时间的拟合度不理想。

目前早期乳腺癌的治疗已进入规范化的精准诊治时代，对于早期乳腺癌的复发风险评估及指导临床治疗已取得了重大进展。2007年，St.Gallen国际乳腺癌治疗共识根据患者年龄、原发肿物大小、淋巴结转移数目及病理结果等危险因素，将早期乳腺癌按照复发转移风险划分低危、中危和高危三组，并推荐参照该风险分级选择相应的治疗模式［2］。Paik等［3］使用Oncotype Dx对ER+早期乳腺癌患者进行21基因检测，通过计算公式得出复发分数（recurrence score，RS）和危险级分组，以17和31分为界限，预测患者10年远期复发风险，评估患者预后及决策是否加用化疗。随后21基因风险预测的有效性和准确性在各项临床研究中得到了证实［4］，2011年St.Gallen国际乳腺癌治疗共识［5］及2014年美国国家综合癌症网络（NCCN）均对Oncotype Dx作出推荐，通过RS分级量化指标判断辅助化疗的获益程度，将低复发风险早期乳腺癌患者从传统的标准治疗中解放出来，从而减少过度治疗和医疗费用；同时可挑选出对辅助化疗高度敏感的患者，制定更有效的新化疗策略。

然而，大约三分之一的早期乳腺癌患者在辅助治疗后最终会发生复发或转移［6］，患者的中位生存时间仅为2～4年。晚期乳腺癌的治疗手段从传统的姑息治疗发展到如今的多学科诊疗，是非常复杂的诊疗过程，对晚期乳腺癌患者预期生命的可靠评估于医生和患者都具有重大意义［7，8］。但目前全球尚缺乏统一规范的预后预测模型及风险分级方法，最佳的方案选择和治疗效果仍是全球面临的难题。现阶段方案的选择主要考虑疾病层面因素和患者因素两方面，其中疾病因素包括分子分型、转移部位、肿瘤负荷等［9］，患者因素则包括患者意愿、年龄、体力评分、月经状况等［10］。

乳腺癌生存预测模型是一种统计学工具［11］，以流行病学危险因素和基因分析为基础，用来预测乳腺癌患者的生存时间。现阶段的研究多集中在预测高危普通人群未来一定时间内乳腺癌的发生风险或早期乳腺癌患者发生复发转移的风险，而关于晚期乳腺癌的生存预测模型，目前仅有零星几篇回顾性的研究。ANZ模型是2011年Lee等根据ANZ8101和ANZ8614试验的693例患者回顾性建模［1］，采用nomogram预测拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者的生存时间，建模因素为年龄、功能状态、ER、累及器官数目、血红蛋白、中性粒细胞及碱性磷酸酶，根据这7项因素可预测出每位患者的总生存时间（overall survival，OS）及1年的生存概率，然后利用ANZ0001和ANZ9311试验的324例和233例患者对该模型进行内验证，得到的c-index为 0.65（95%CI，0.62-0.67）。因此我们进一步利用本中心辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者对ANZ模型进行外验证，结果提示该模型的C-index为0.61，提示模型鉴别能力较差，而calibration plot也显示模型预测生存时间与实际生存时间的拟合度欠佳。

我们认为ANZ模型对本中心辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者生存的鉴别能力较差和准确度欠佳的原因如下：首先，ANZ模型的原文设计尚有不足，其入组人群仅为一线接受蒽环、CMF或卡培他滨化疗，而未纳入接受其它一线化疗方案（如紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、铂类）、内分泌治疗或靶向治疗人群，在乳腺癌治疗迅猛发展的当今社会，该模型可能会低估总人群的OS；其次，将脑、肝和肺转移定义为同级别的预后危险因素，但临床实践中脑转移相对于其它内脏转移的患者往往预后更差；第三，建模因素方面考虑较少，例如HER2、Ki67等分子标记物、患者层面等重要因素未放入模型当中，导致模型的完整性不够。而2016年最新发表的另一篇回顾性预测模型纳入了原发灶的临床病理资料及转移灶的部分资料作为建模因素［12］，根据建立的晚期乳腺癌生存预测模型筛选出长期生存的患者，推荐针对该类患者采取更加积极、激进的治疗手段。

该研究亦存在一些缺陷：首先，模型的设计不够严谨，多中心的Ki67和ER等检测结果并非由精确的绝对数值表示，不符合当今的精准诊疗模式；其次，该文章仅纳入转移灶的小部分资料如转移部位，未进一步深究转移灶的其它数据。此外，以上两项回顾性研究均是在国外乳腺癌人群中得出的模型，而国内外在人口特征学（发病率、高危基因、医保情况、就医模式）、临床病理学（我国患者年龄偏早）、治疗模式（许多国外的药物我们尚未批准上市）等方面都具有重大的差异，不一定适合中国的患者。未来非常有必要基于中国本土人群，纳入完整的人口特征学、临床病理学和治疗模式等数据，建立有效的、适合中国国情的晚期乳腺癌生存预测模型，为临床治疗决策的制定提供更多的循证医学依据。

总之，本研究通过对晚期乳腺癌生存预测的ANZ模型进行外验证，发现该模型对本中心辅助治疗后出现复发或转移、拟接受一线治疗的晚期乳腺癌患者的生存预测效能欠佳。未来期待更适用于中国患者、具有更全面建模因素的晚期乳腺癌生存预测模型的建立和验证。

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