红豆杉有效成分及其药理作用研究进展*

王楠楠 黄飞华

浙江省中医药研究院 浙江 杭州 310007

目前，有关红豆杉的研究主要包括其活性成分的提取分析及其相关药效研究。为更好地对红豆杉有效成分进行提取分离以及进一步的药效研究，现对红豆杉的有效部位成分及其药理研究现状综述如下。

1 红豆杉有效成分研究

红豆杉中有效成分主要为紫杉萜类、黄酮类、多糖类、木脂素类、红杉醇、生物碱类、甾体类、酚类、糖苷类、倍半萜类、有机酸类、挥发油、微量元素类成分等。

1.1 萜类：从云南红豆杉各部位中共可得到百余种紫杉烷类二萜化合物，化学结构以6/8/6环系、5/7/6环系为主，也含有6/5/5/6环系等类型。不同环系的紫杉烷类化合物又可分为（C-4、C-5、C-20）环氧丙烷取代、C-4位环外双键取代、（C-4、-C-2）环氧乙烷取代、C-4饱和取代等各种亚型。不同结构类型的紫杉烷类二萜化合物结构中，常含有双键、羟基、羰基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、肉桂酰基、木糖基等取代基。代表性成分为紫杉醇（Taxol,Ⅰ）、三尖杉宁碱（Cephaolman-nine,Ⅱ）、7-表-紫杉醇（7-epi-taxol,Ⅲ）、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DABⅢ,Ⅳ）等[1]。

1.2 黄酮类：红豆杉针叶中的黄酮类化合物，主要以槲皮素苷类为主，少以游离黄酮类存在。目前从红豆杉中分离得到的重要的黄酮类物质有（+）-紫杉叶素[（+）-Taxifolin]、槲皮素（Quercetin）、山萘酚（Kaempferol）、银杏素（Ginkgetin）、金松双黄酮（Sciadopitysin）等。

1.3 多糖类：从红豆杉中分离得到的多糖类物质有红豆杉多糖-1（PTM-1）、红豆杉多糖-2（PTM-2）、红豆杉多糖-3（PTM-3）、多糖组分CPTC-2、多糖组分PSY-1、多糖组分TMP90W和（R）-Taxiphylline等[2]。

1.4 木脂素类：木脂素成分，主要为α-铁杉脂素、β-铁杉脂素、羟基罗汉松脂素、Isoliovil、Texiresinol、Isotexiresinol、开环异落叶松脂素。不同的木脂素成分具有不同的药理作用，Isotexiresinol可增加骨形成并抑制骨吸收，对闭经后骨质疏松症具有治疗作用。

1.5 生物碱类：生物碱类成分近年来被研究其与红豆杉心脏毒性的关系，发现紫杉碱为红豆杉生物碱成分中主要的心脏毒性成分，而其中紫杉碱B以及生物碱3,5-二甲氧基苯酚则为其主要毒性成分之一。紫杉碱B可通过抑制心肌细胞膜中钙及钠离子的传输，而导致其心脏毒性。

1.6 甾体类：红豆杉中的甾体类大多为C27、C28或C29结构，具有14α-羟基-7-en-6-one发色团以及A/B-cis环融合物。甾体类成分包括4-desmethylsterol、β-谷甾醇、胡萝卜甾醇、百日青蜕皮酮、蜕皮素等。其中β-谷甾醇的研究显示具有抗菌、抗炎等活性，胡萝卜甾醇则可扰乱细胞周期并可促进细胞凋亡[3]。

1.7 酚类：研究发现，红豆杉中亦存在酚类化合物，部分在其挥发油中可见。从南方红豆杉中分离出的酚类物质包括7′-hydroxynortrachelogenin、7-hydroxymatairesinol、3′-O-demethylepipinoresinol、紫杉脂素 9-乙酸，3′-O-demethyltanegool、8′-epitanegool、3,3′-dimethoxy-4,4′,9-trihydroxy-7,9′-epoxylignan-7′-one、3-O-demethyldihydrodehydrodi coniferyl alcohol,taxumaiglucoside A heptaacetate、taxumaiglucoside B heptaacetate以及 taxumaiglucoside C heptaacetate。

1.8 糖苷类：东北红豆杉中分离出一种新的紫杉糖苷，经结构鉴定为2α,9α,10β-triacetoxytaxa-4（20）,11-dien-13-one-5α-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。此外，其内生真菌瘤座孢TF5中分离得到一种新的二萜苷命名为16-O-α-D-tetraacetyl glucopy-ranosyl hymatoxin C。随后学者从加拿大红豆杉中分离出两种小紫杉烷苷，其结构为2α,5α-二乙酰氧基-10β-（6′-O-乙酰-β-d-葡萄糖）oxy-14β-[（2′R,3′S）-3′-羟基-2′-甲基丁酰]oxytaxa-4（20）,11-diene以及2α,14β-二乙酰氧基-10β-（β-d-葡萄糖）oxytaxa-4（20）,11-三亚乙基三胺-5β-ol[4]。

1.9 挥发油类：红豆杉叶子中具有丰富的挥发油，萜烯、醇、醛、有机酸、酸酯、烷烃和烯烃是挥发油的主要成分。烷烃类成分为n-二十烷、二十二烷、n-二十五烷。烯烃类成分有棉杉菊三烯。醇类成分有庚烯、辛烯、（E）-马鞭草稀醇、桃金娘稀醇、香叶醇、丁香油酚、兰桉醇等。醛类成分有庚醛、辛醛、辛烯醛、正壬醛、壬烯醛、十二醛、茴香醛、苯甲醚。酮类成分有己烯酮。有机酸类成分有己酸及苯甲酸。有机酸性酯成分有甲酸、乙酸叶醇酯、安息香酸甲酯、香叶酯等。单萜类成分有а-松萜、β-松萜、樟脑、β-丁香油烃、β-罗勒烯、水合桧烯、水合蒎烯等。倍半萜烯类成分有а-香柑油烯、а-柑油烯、β-金合欢烯、石竹烯氧化物、金合欢醇[5-6]。

1.10 微量元素类：红豆杉中含有大量对人体必需的微量元素。用火焰原子吸收光谱法可从红豆杉中分析出多种微量元素的含量，其中包括铁、铜、镁、钙、锰、锌等，其中Zn和Mn的数量最多。此外，K、Fe和Na在树皮中的含量比其他部分要丰富。

2 红豆杉药理作用研究

2.1 抗肿瘤作用：紫杉醇是红豆杉中主要的抗癌抗肿瘤成分，抗癌率可高达75%[7-8]。可通过促进微管蛋白聚合防止微管解聚，影响癌细胞周期，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，阻止癌细胞增殖和迁移达到抑癌的功效。苟晓莉等[9]对紫杉醇、三尖杉宁碱、10-DAB的三种单体做了抗肿瘤活性的研究。MTT结果表明，三种单体对A549、MDA-MB-231与MCF-7、A2780细胞增殖均具有抑制作用。此外，黄酮类成分也是红豆杉中抗癌抗肿瘤的重要成分之一。黄酮类化合物可以通过对癌细胞抑制生长、诱导凋亡达到抗肿瘤作用，同时还能逆转肿瘤多药耐药（MDR）性，抑制血管生成，发挥协同抗肿瘤的作用。其抗耐药性可能与黄酮类化合物抑制p-糖蛋白（p-gp）的表达以及其与底物结合有关。

另外，红豆杉多糖对荷瘤小鼠以及体外培养的癌症细胞均具有肿瘤抑制作用。木脂素类如羟基罗汉松脂素、开环异落叶松脂素以及Texiresinol也被发现具有抗肿瘤活性。

2.2 解热镇痛作用：红豆杉的甲醇提取物被用于实验室啮齿类动物的伤害性感受及发热病症的研究中，发现可明显减轻醋酸诱导小鼠疼痛症状。其粗提取物还显示出明显的疼痛早期和晚期福尔马林毒性刺激引起的疼痛[10]。此外，从红豆杉皮中提取的分离得到的Tasumatrol B对小鼠酸诱导疼痛模型也具有明显的镇痛作用[11]。

2.3 免疫调节作用：用紫杉烷、1-羟基-2去乙酰氧基-5-decinnamoyl-红豆杉素J处理免疫抑制人淋巴细胞，可以检测到人淋巴细胞的增殖增加现象。红豆杉素J还可促进刀豆球蛋白A的促细胞增殖作用。朱慧民等[12]测定小鼠免疫细胞的活性，发现红豆杉多糖不同程度提高小鼠的胸腺指数、IL-4、CD4+、CD8+淋巴细胞。表明红豆杉多糖对荷瘤小鼠具有提高免疫功能作用。

2.4 抗炎作用：炎症是人体组织和细胞因病理原因、有毒物质或者物理损伤时最早的反应。红豆杉中的紫杉烷以及Taxusabietane A、松香烷型二萜即taxusabietaneC以及taxusabietaneF具有5-LOX的抑制作用，对小鼠足趾肿胀以及乙酸炎症模型小鼠具有抗炎作用。红豆杉提取物还可以通过调节炎症细胞因子和炎症细胞，减轻大鼠肺泡炎症及肺纤维化程度[13-14]。

2.5 降血糖作用：研究发现红豆杉多糖具有降血糖的作用，南方红豆杉中的粗多糖可抑制α-葡萄糖苷酶活性，并增加对胰岛素抵抗HepC2细胞的葡萄糖消耗量，具有较好的降血糖作用，对糖尿病具有一定的疗效。除了多糖类成分，红豆杉中木脂素及红杉醇亦被发现具有降血糖的药效。此外，最近的研究发现红豆杉的治疗可降低TGF-β1以及α-SMA表达，抑制Smad2以及Smad3的磷酸化，可缓解糖尿病肾病大鼠的肾损伤[15]。

2.6 抗氧化抗自由基作用：Vasundhara M等[16]研究红豆杉中内生菌代谢产物的抗癌抗氧化活性。成分分析显示内生菌代谢产物的粗提物中存在具有抗肿瘤抗氧化活性物质trichalasins（trichalasin E、F及H）。表明该内生菌及其代谢产物均具有抗恶性肿瘤及抗氧化的潜质。除此之外，黄酮类化合物也被报道具有抗自由基和抗氧化作用，可提高免疫功能等多种药理作用。

2.7 神经药理作用：用小鼠的行为分析模型，评价红豆杉水乙醇提取物的镇静、运动协调、抗焦虑和抗抑郁作用。水醇提物和乙酸乙酯提取物均显著降低小鼠睡眠时间的潜伏期，延长安定的睡眠时间，降低自发运动的活动，而乙酸乙酯提取部位则产生抗焦虑和抗抑郁的活性[17]。

2.8 抗痉挛作用：实验研究发现，红豆杉植物的甲醇提取物可控制戊四唑诱导的小鼠痉挛，明显抑制阵挛性抽搐，对强直性痉挛以及后肢强直性延展也具有较好的抑制作用[18]。

2.9 毒性作用：虽然红豆杉被广泛用于药物治疗。但是，在诸多的应用中，红豆杉亦被报道具有一定的毒性，甚至存在致死案例。近年来，红豆杉的毒性和稳定性被大量研究，报道了很多有关红豆杉对人和动物的毒性研究。研究发现其毒性的主要成分为生物碱二萜成分，命名为紫杉碱。毒性紫杉碱如紫杉碱A、去乙酰紫杉碱B、Isotaxine B以及1-deoxytaxine B，都是由p-二甲胺基羟基肉桂酸（dimethylaminohydroxycinnamic）派生而来。少量红豆杉叶浸泡的紫杉碱毒性即可致死。事实上，研究报道紫杉碱在自然和碱性环境下不稳定，容易光解，研究指出，用不同极性溶剂提取，其毒性有望被消除或缓解。

3 小结

红豆杉有效成分具有多种药理作用，然而红豆杉资源少利用率低。除了紫杉醇还存在很多种有效成分存在不同的药理作用，应该结合各种提取方法将其它有效成分进行提取应用。因此，对于红豆杉有效成分的提取及相关药效进行开发研究具有实用价值。怎样保证在有效成分被精准提取的同时避免其它及毒性成分的流出是其药效研究的基础。可根据所需有效成分的不同性质选择相应的提取方法，亦可通过几种提取方法结合的方式对提取工艺进行优化，以得到目标产物的高纯度且高产量。前期对红豆杉的提取沿用不同有机溶剂萃取方法进行红豆杉有效部位的粗提，联合应用CO2超临界流体萃取、高速逆流色谱以及分子蒸馏的方法进行粗提物有效成分的分离纯化。在提取分离中发现有机溶剂的萃取过程非常耗时，应对其萃取工艺进行优化，缩短萃取时间，提高萃取率，并进一步研究提取成分的药效作用，为红豆杉产品开发提供实验依据。