人类免疫缺陷病毒合并结核分枝杆菌感染者免疫重建炎症综合征发生的研究进展

吴还梅 ， 陈 军 ， 卢洪洲 ，

近年来，人类免疫缺陷病毒（HIV）合并结核分枝杆菌（MTΒ）感染逐渐引起世界范围内的重视。根据世界卫生组织报道，2015年全球约有1 040万人感染了MTΒ，约有11%病人同时是HIV感染者；死亡的140万中有40万例为HIV合并MTΒ感染者。约5%肺结核（TΒ）病人进行了HIV检测，在HIV阳性的TΒ病人中接受抗反转录病毒治疗的比例为78%。即使如此，目前MTΒ感染引发的死亡依然是世界十大死亡原因之一[1]。虽然联合国已提出2030年终结全球HIV和MTΒ感染疫情的战略目标，但探索的道路依旧充满艰辛。尤其值得注意的是，HIV感染者免疫系统的崩溃和MTΒ感染者耐药性的出现使得HIV合并MTΒ感染者的治疗越发困难，这也是当今亟待解决的问题。

1 HIV感染者中免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome， IRIS）的出现以及机会性感染

20世纪末21世纪初，研究者发现一些接受抗反转录病毒治疗的病人，虽然血浆HIV的RNA水平显著下降，外周血CD4+T细胞计数显著升高，但临床病症表型却愈发严重，且通常会出现一些新的病原微生物的机会性感染。这种抗反转录病毒治疗后免疫指标恢复但却伴随临床病情恶化的表型被称为IRIS。

接受抗反转录病毒治疗的病人中约有10%～50%会出现IRIS。根据目前的研究，IRIS发生的影响因素包括HIV血浆病毒载量的急剧下降、抗反转录病毒治疗前CD4+T细胞基数太小、抗反转录病毒治疗后CD4+T细胞数的急剧上升以及机会性感染等。临床上将IRIS分为两类：①启动抗反转录病毒治疗后新鉴定的感染者，称为揭露型（unmasking）IRIS；②前期接受了治疗，但启动抗反转录病毒治疗方案后临床表征加重的，称为矛盾型（paradoxical）IRIS。后者因表现特征明显而更易于在临床诊断中鉴别出来。目前，对于两种临床IRIS可能的发生机制并不清楚，彼此之间机制的差异也无从知晓。目前研究最多的IRIS合并机会性感染的病原包括隐球菌[2]、巨细胞病毒[3]、MTΒ[4-5]等。研究显示超过31.7%接受抗反转录病毒治疗的病人发展为IRIS，其中一经诊断为机会性感染便立即启动抗反转录病毒治疗的病人或之前从未接受抗反转录病毒治疗的病人，以及血浆病毒RNA急速降低的病人更容易发展为IRIS[6]。且早期启动抗反转录病毒治疗发生IRIS的概率是延后启动治疗的2.5倍[7]。但是目前IRIS的发病率多为部分临床样本的统计分析，发病机制也不清楚，尤其是IRIS合并MTΒ感染。

2 结核相关IRIS（tuberculosis-associated IRIS，TB-IRIS）的流行病学

在HIV合并MTΒ感染的病人中，IRIS的发生率为7%～40%，多数发生于抗反转录病毒治疗后6～7周，这一类合并感染者发生的IRIS反应称为TΒ-IRIS。目前为止，TΒ-IRIS仍然是一种复杂并发症，病人主要表现为发热、淋巴结炎症加重、脾脓肿、关节炎、骨髓炎和MTΒ感染的典型症状[5，8-9]。HIV合并结核性脑膜炎病人遭受TΒ-IRIS的损伤较其他类型感染更为严重，因其通常直接损伤脑部神经系统[10-11]。对HIV感染而未启动抗逆转录病毒治疗的结核性脑膜炎病人的前瞻性队列研究显示，开始抗反转录病毒治疗后，47%病人发展为TΒ-IRIS。这些病人有较高的脑脊液中性粒细胞计数，MTΒ痰培养多为阳性[12]。

对HIV合并MTΒ感染病人进行抗结核治疗4周或8～12周后随即开始抗反转录病毒治疗，能显著降低病人发生IRIS和死亡的概率[12]。HIV感染者免疫系统CD4+T细胞数的降低与IRIS出现及MTΒ感染的发生率有一定联系。研究者发现CD4+T细胞计数小于50个/μL时，出现IRIS和MTΒ感染的比例为20.7%；而当CD4+T细胞计数大于50个/μL则诱发TΒ-IRIS的比例仅为17.7%[13]。如若在开始抗结核治疗前进行抗反转录病毒治疗，病人出现TΒ-IRIS的概率会显著增加[5]。为了降低HIV合并MTΒ感染病人发生IRIS的概率，一般建议在抗结核治疗强化后再进行抗反转录病毒治疗。

3 TB-IRIS患者免疫系统的变化特征

伴随着TΒ-IRIS病人的抗原特异性CD4+T细胞数上升，Th1型细胞因子白细胞介素2（interleukin 2， IL-2）、IL-12、干扰素γ（interferon γ，IFN-γ）和趋化因子-干扰素诱导蛋白10（interferon induced protein 10， IP-10/CXCL10）、单核因子诱导的IFN-γ（monokine-induced by gamma interferon， MIG/CXCL9）水平均上调[14]。研究人员对26个候选血浆生物标记进行了长达24周的动态监测。结果显示，TΒ-IRIS病人体内，CD4+T细胞激活诱导表达的可溶性IL-2受体sCD25的水平一直较高；从第4周开始，IL-6、IL-8、IP-10和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的血浆表达水平均上升[15]。此外IL-7的表达水平也有升高的趋势，其中sCD25和IL-7的基线水平和TΒ-IRIS的发生直接相关[16]。这些均提示在TΒ-IRIS病人表现出强烈的促炎性反应，CD4+T细胞的激活反应可能发挥着一定的作用。

进一步的研究显示IL-10和IL-22的血浆水平在TΒ-IRIS病人中是显著上升的[17]。作者先前的研究显示CD4+FoxP3+调节性T细胞百分比的增加与TΒIRIS没有相关性[18]。Guyot-Revol等[19]的研究也显示，虽然TΒ病人中FoxP3的表达上调，但IL-10和肿瘤生长因子β（tumor gravth factor-β，TGF-β）mRNA的表达量却与调节性T细胞的标记没有相关性，提示TΒ病人细胞中IL-10可能由其他类型的细胞分泌表达而来。实际上已有研究证明，多药耐药性TΒ病人体内能分泌IL-10的结核抗原特异性CD8+T细胞百分比有所上升[20]，这说明调节性T细胞在TΒ-IRIS免疫系统失稳中也起到一定的作用。

4 TB-IRIS发生可能的机制探讨情况

机体在HIV/MTΒ感染的情况下，CD4+细胞受特异性抗原刺激分化为Th1型和Th2型细胞。Th1型细胞迅速分泌IFN-γ，激活巨噬细胞对病原微生物进行吞噬溶解；同时促进自然杀伤细胞（natural killer cell， NK）发挥细胞毒作用杀灭病原菌；释放炎性因子诱导局部组织炎性反应[21]。Th2型细胞则分泌IL-4和IL-10，抑制炎性反应，控制免疫反应的强度[22]。IRIS表型主要为炎性反应，对病原微生物的超敏感很大可能是因为炎性反应过强而引发机体损伤，从而增大了病原感染机体的概率和成功感染的可能性。因此它可能与机体对TΒ抗原的过度免疫应答相关。IFN-γ和IL-4在Th1和Th2亚群细胞的分化以及HIV感染后对病毒的杀伤清除具有非常重要的作用。与超敏反应紧密相关的Th17细胞亚群以及发挥免疫反应负调控作用的调节性T细胞（regulatory T， Treg）亚群也可能与IRIS的发生发展相关[23-24]。Th17的分化需要IL-6和TNF-α。部分IRIS病人在接受抗肿瘤坏死因子治疗后，对MTΒ、隐球菌和组织胞浆菌变得更为敏感[25-27]。这说明IRIS可能与Th17细胞亚群相关。

HIV感染者在接受抗反转录病毒治疗3～6个月后，外周血CD4+T细胞计数回升，淋巴结中的记忆性T细胞数上升[28]。在此过程中如果病人出现IRIS，并且效应记忆性CD4+和CD8+T细胞数发生特异性变化，那么IRIS的发生可能与免疫系统的记忆效应反应相关联[29]。抗反转录病毒治疗后记忆效应T细胞免疫反应的快速恢复和Th17介导的超敏反应一起加速了机体炎性应答，而Treg并没有迅速恢复来抑制过强的炎性反应，从而患者出现IRIS临床表征。TΒ-IRIS感染者中，模式识别受体和补体系统活性上调[30]，激活的单核细胞和巨噬细胞上调表达了IL-18、IP-10[31]、TLR-2、IL-6、TNF-α、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）等[32]。Chang等[33]随访了130例HIV合并隐球菌感染的病人，其中27例出现了IRIS。研究者发现IRIS的发生与抗反转录病毒治疗后集落刺激因子持续促进隐球菌的生长以及CD4+T细胞计数的上升相关。但是在HIV合并MTΒ感染者出现IRIS表征人群中，这些细胞亚群和细胞因子的变化情况并不是非常清楚，而且没有系统的描述和相应通路的机制探索。

另有研究显示，TΒ-IRIS病人对巨细胞病毒和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的IFN-γ免疫应答显著低于非TΒ-IRIS病人，但经LPS刺激后，IL-6/IL-10、TNF-α/IL-10的比例却显著上升[34]，即经LPS刺激后，单核细胞分泌的IL-6和TNF-α水平上升，提示在HIV感染者中，单核细胞表型和功能的改变很有可能在TΒ-IRIS中发挥了一定的作用[35]。由此看出，TΒ-IRIS病人体内的IFN-γ免疫应答并没有被过度激活，而相对应的与促炎性反应相关的固有细胞因子分泌平衡却有被打破的迹象，由此可以推测，TΒ-IRIS的发病机制与固有免疫系统的相关性应该大于适应性免疫系统。但经MTΒ的两种抗原蛋白PPD和ESAT-6刺激的病人，外周血单个核细胞（PΒMC）产生的IFN-γ应答却显著升高，提示Th1型免疫应答也可能在TΒIRIS的发生中有着一定作用[36]。TΒ-IRIS病人的髓系树突状细胞（myeloid dendritic cells， mDC）和单核细胞表达TLR-2的水平显著高于对照组，且PΒMC对PPD刺激的IFN-γ免疫应答水平提升[37]。这项研究提示MDC或单核细胞中TLR-2诱导的促炎性反应也可能是TΒ-IRIS发生机制之一。TΒIRIS病人开始进行抗反转录病毒治疗初期，CD4+T细胞的激活反应可能发挥了一定的作用。随着抗反转录病毒治疗的继续，病人体内IL-6、IL-8、TNF-α和IP-10等炎性介导因子的表达开始上调。

另外在一项对未揭露型TΒ-IRIS病人的队列研究中，作者发现伴随着淋巴细胞、CD4+T细胞以及mDC细胞计数的降低，病人的中性粒细胞和T细胞活性却增加。并且C反应蛋白和血浆IL-8的浓度均显著上升[38]。这也提示NK细胞的激活可能与TΒ-IRIS的发生相关。而一项用热灭活的MTΒ株H37Rv作为刺激剂进行TΒ-IRIS免疫应答反应研究显示，IFN-γ应答水平却是上升的，另外穿孔素1和颗粒酶Β的基因表达均上调。在经糖皮质激素治疗组病人中颗粒酶Β的分泌减少，TΒ-IRIS患者组CD3+Va24+的NK T细胞比例较高[39]。这些结果提示，细胞毒作用在TΒ-IRIS中也可能发挥着一定的作用。

免疫细胞功能的迅速恢复引起Th1型和Th2型细胞因子风暴可能是TΒ-IRIS初期的机制[14]。另外，抗反转录病毒治疗后，免疫系统的抑制作用及Treg水平一定程度上恢复，但功能并未完全再次获得，因此机体表现出炎性反应[40]。另外，相比抗结核药物敏感组，耐药组TΒ-IRIS患者的荷菌量较高，IFN-γ/IL-10、IL-2/IL-10的比例显著降低。出现这一现象的原因很可能是耐药性导致抗结核治疗的失败，从而引起宿主免疫应答的改变，进而损伤了细胞因子分泌的平衡[41]。解析TΒ-IRIS的发生机制将为预防和治疗相关疾病提供新的防治手段靶标。

5 可能的预防和治疗手段探索

探索TΒ-IRIS病人的血浆生物标记作为预后指标的可能性，研究人员根据回归分析得出脑脊液中升高的TNF-α水平以及降低的IFN-γ水平可以作为发生TΒ-IRIS的预测指标[10]。刚开始启动抗反转录病毒治疗时，血浆基线的趋化因子配体2（chemokine ligand 2， CCL2）的水平较低可能提示病人发展为TΒ-IRIS的高风险[42]，这意味着CCL2也有可能在将来作为预测TΒ-IRIS发生的生物标记之一。另外，最近有研究显示基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）在TΒ-IRIS病人中表达异常[43]，提示MMP-7可能作为抗TΒ-IRIS治疗的有效靶标。

已知在HIV合并MTΒ感染的病人中，维生素D的代谢物可以增强固有免疫细胞的抗菌活性。主要表现为：增强T细胞介导的IFN-γ的固有免疫应答；在活动性TΒ病人和TΒ-IRIS病人中抑制炎性介导因子的表达；作为佐剂，在活动性结核病人的治疗中加速肺结核空洞的恢复，改善肺部组织功能，从而控制结核的传播，改善TΒ致病性[44]。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，用糖皮质激素药物泼尼松治疗矛盾型TΒ-IRIS病人能有效缓解临床症状。具体表现为住院时间和门诊治疗时间显著缩短，放射学检查指标和炎性症状的改善以及病人生存质量的提升[45]。泼尼松治疗后血浆IL-6和TNF-α的水平显著降低[15]。另一项临床试验对TΒ-IRIS病人进行泼尼松治疗4周结果显示固有免疫介导的促炎性细胞因子的表达被抑制，具体表现为血浆IL-6、IL-10、IL-12 p40、TNF- α、IFN- γ和 IP-10水平的下调[46]。在不同人群中对TΒIRIS病人编码细胞因子、趋化因子及其受体的SNP多态性进行分析，发现了TNF-α和IL-18基因多态性，但却没有找到不同人群中共同表现出的SNP多态性[47]。然而，鉴于精准医学的逐步发展，不同疾病遗传谱的鉴定将会打开一片广阔的新天地，因此TΒ-IRIS病人在基因水平是否发生改变也是研究人员目前非常关注的方向。

6 展望

虽然HIV感染者接受抗反转录病毒治疗后，出现IRIS的可能性与病毒载量及CD4+T计数相关性的研究较多，但HIV合并MTΒ感染使病人的免疫系统变得更加复杂多变。这样的人群中IRIS的发生率、发生时间点以及针对不同MTΒ菌株或多药耐药菌是否有不同的表征，这些因素之间是如何关联到一起从而表现出相应的病症，这些并不清楚。而已有的针对该人群的研究多数停留在病例报道、临床表型和影像学分析、HIV感染病毒载量和CD4+T细胞计数在IRIS出现中的相关性等浅表的描述层次，并未深入挖掘组织水平、细胞水平和分子水平发生的特异性变化。并且缺乏机制的探讨，致使新的诊疗策略的研发、药物靶点的筛选和治疗方案的优化方面进展缓慢。

未来的研究应该通过对HIV合并MTΒ感染者和HIV合并MTΒ感染出现IRIS表征的病人进行病历资料分析，在不同时间点监控病人在HIV感染抗反转录病毒治疗前、抗结核治疗后以及同时用药后，病毒载量、CD4+T细胞计数、MTΒ荷菌量的变化情况。随访病人出现IRIS的时间，以及与不同治疗方案之间的关联性。纵向分析不同队列病人免疫系统内可能与IRIS发生相关的细胞亚群的比例、绝对计数、增值情况和功能的变化，找出与IRIS发生紧密相关的特异性细胞亚群。分析不同队列病人在不同发病阶段炎性因子的表达情况，监控超敏反应的发生与IRIS症状的严重程度之间的相关性。组织学水平观察不同队列病人不同发病时期的组织局部炎症情况，并进一步与细胞水平和临床表征联系起来，找出可能的关键通路。

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