老年感染患者使用阿米卡星的安全性和治疗药物监测必要性分析

王文韬， 张 菁， 屠春林

阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，对革兰阴性菌及青霉素耐药的金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，但是阿米卡星存在肾、耳毒性，限制其临床应用范围，尤其是老年患者。近年来由于泛耐药菌感染的发病率增高，氨基糖苷类药物作为联合用药之一，在该类感染患者中的选用增多。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring ，TDM）是在治疗过程中，在药动学原理指导下，运用现代化分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，依据结果对治疗方案及时调整以达到药动学/药效学（PK/PD）靶值，确保治疗方案安全有效。国外文献对TDM指导下使用阿米卡星有着较为深入的研究，而我们国家的相关文献较少。本文就阿米卡星的特性，老年患者使用阿米卡星的安全性及进行TDM的意义等内容做一综述，为国内开展相关研究工作提供参考。

1 阿米卡星在老年患者中的药动学特点

阿米卡星与其他氨基糖苷类抗生素具有相似的药动学特征：水溶性较强，口服不易吸收，通过静脉给药后药物浓度能迅速达到峰值，且药物主要分布在血液循环丰富的组织，脂肪、脑脊液、支气管分泌物、胆汁及腹水中分布较少，其表观分布容积（Vd）约为0.3～0.4 L/kg，蛋白结合率较低。阿米卡星在体内不代谢，主要经过肾脏以原型排出体外，在肾功能正常的情况下，半衰期（T1/2）约为2.0～2.5 h，在肾功能不全的情况下，T1/2延长[1-2]。氨基糖苷类抗生素的药动学个体差异比较大，易受到多种因素影响，性别、年龄、肥胖、重症感染等因素都可以通过影响阿米卡星在患者体内的Vd，进而间接对其血药浓度产生影响[3]。

老年人随着年龄增长，肾小球血流量、滤过能力逐渐降低，50岁以上的人群，平均每年减少1 mL/min，与此同时，老年人肾脏血管会有不同程度的硬化，以及肾脏基本结构的改变，以上多种因素均会使有效肾单位数明显减少，导致肾功能减退，主要表现为肾脏清除率降低[4]。张菁等[5]对使用相同剂量阿米卡星的健康老年人

与年轻人进行了药动学研究，老年组与年轻组均给予单剂量静脉滴注阿米卡星400 mg，两组的T1/2分别为（3.12±0.44）h和（2.14±0.2） h，肾清除率（CLr）分别为（2.79±0.64）L/h和（4.73±0.63） L/h，药时曲线下面积（AUC）为（99.9±20.29）和（76.48±10.48）mg·h/L，24 h累计尿排出率（UER）分别为（64.71±8.81）%和（67.25±7.02）%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。施耀国等[6]亦开展了抗菌药物（包括β内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类和氨基糖苷类）在老年人中药动学的研究，结果表明主要经肾脏排泄的氨基糖苷类药物在老年人体内的T1/2明显延长，UER及CLr降低，药时AUC升高，提示老年人在使用阿米卡星过程中可能存在药物潴留，因此个体化给药更具有临床意义。

2 阿米卡星的不良反应

2.1 肾毒性

肾毒性为阿米卡星常见的不良反应。常见临床表现主要有血尿、蛋白尿、肌酐值增加及肾小球滤过率（GFR）降低等。机制为肾小管上皮细胞通过胞饮的过程将阿米卡星主动转运到细胞中，导致细胞坏死和凋亡，与此同时，阿米卡星可导致肾脏血流量下降并引起GFR降低。以上3个环节同时发生，相互影响，最终导致了肾衰竭[7-8]。研究表明大约有10%～25%使用阿米卡星的成年患者会出现肾毒性；每日给药频次＞1次、合并使用非甾体抗炎药、利尿剂、两性霉素、环孢素、顺铂、头孢菌素等均为肾毒性的独立危险因素[9]。而老年人肾功能生理性减退，加重了氨基糖苷类抗生素的肾毒性风险[10]。

2.2 耳毒性

研究表明，耳毒性主要与药物浓度的AUC有关[11-12]。不规范用药（每日用药超过2次及疗程超过7 d）诱发耳毒性发生率高达20%～30%，且耳毒性常呈不可逆性[13-14]。阿米卡星主要影响高频听力，可通过电测听进行监测，但老年患者本身存在一定的听力障碍，故该手段难以适用于老年患者[15]。目前尚无检测使用氨基糖苷类药物的老年人听力减退的有效方法。

2.3 其他不良反应

阿米卡星还有其他较为罕见的不良反应，包括晕厥、心动过速、抽搐、过敏性休克、胸闷、腹胀、神经肌肉阻滞等[16]。

3 给药方案

阿米卡星为浓度依赖性抗生素，抗菌活性与Cmax有直接联系，肾毒性主要与Cmin相关[3，11，17]。

上世纪90年代前，各国普遍采用阿米卡星每日2～3次的给药方案[18-19]，之后一些学者在给药频次方面进行了研究。Maller等[20]比较每日1次和每日2次给药方案对成年患者的疗效，结果显示：15 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日1次静脉滴注的患者，其Cmax和AUC均高于7.5 mg/kg溶于0.9% NaCl溶液100 mL、每日2次的患者；予以每日1次给药模式的1例患者出现了血肌酐值升高（用药前后分别为126 μmol/L和201 μmol/L），其余患者均为正常[20]。其后， Maller等[21]通过研究，提出根据患者的肌酐清除率（creatinineclearance，Ccr）给予阿米卡星不同的剂量，Ccr≥80 mL/min：15 mg·kg-1·d-1；Ccr40～79 mL/min：11 mg·kg-1·d-1；Ccr25～39 mL/min：7.5 mg·kg-1·d-1；Ccr＜25 mL/ min则不建议使用。此建议对老年人及肾功能减退者具有重要的意义。Munckhof等[22]对1966－1994年使用氨基糖苷类每日1次和每日多次给药的患者进行了荟萃分析，结果显示临床疗效而言每日1次的给药方案要高于每日多次（分别为84.9%和81.4%，P=0.027），肾毒性风险无明显差异（分别为0～14.7%对0～16.6%）。

法国于2012年对氨基糖苷类抗生素的使用规范作了更新，并对给药方案进行明确说明：推荐成年人使用阿米卡星的剂量为15～30 mg/ kg，应采取每日1次的给药方案，并于30 min左右滴注完毕以达到最佳的药动学参数，治疗过程中应进行TDM。当获取药敏结果时，应Cmax/MIC≥8～10；或Cmax≥60～80 mg/L，Cmin＜2.5 mg/L，治疗时间一般为3 d[17]。

阿米卡星每次静脉滴注时间为30 min的理论依据为：氨基糖苷类抗生素的肾毒性主要集中在近端肾小管上皮细胞，当药物迅速达到峰浓度后，上皮细胞摄取药物的能力达到饱和，大量药物通过上皮细胞被分泌出来，24 h作用于细胞的药物总量就非常小，故而肾脏毒性下降[23]。

我国阿米卡星说明书推荐给药剂量为每12小时7.5 mg/kg或每24小时15 mg/kg，给药途径仍保留肌内注射。临床上常用剂量为400 mg或600 mg稀释于0.9% NaCl溶液250 mL或500 mL，每日1次，静脉滴注时间通常＞1 h[24-25]。

王玲等[26]研究阿米卡星不同滴注速度对肾功能的影响。将患者分为A、Β两组，患者年龄分别为（69.1±11.5）岁和（74.0±14.1）岁，Ccr分别为（141.0±121.0）和（120.7±48.6）mL/ min。两组患者的年龄、肾功能比较差异均无统计学意义。均给予阿米卡星400 mg，溶媒分别为5%葡萄糖溶液250 mL和100 mL中，滴注时间分别为6 h和30 min，疗程均为6 d。研究表明，快速与缓慢滴注同等剂量的阿米卡星对肾功能无显著影响[6]。但阿米卡星为浓度依赖性抗生素，快速静脉滴注使血药浓度迅速上升，所能达到的峰浓度较匀速缓慢给药更高，因而抗菌作用更强，且能够减少药物在肾脏中潴留，降低肾毒性发生的可能[27]。

4 阿米卡星TDM在老年患者中的应用

4.1 老年患者TDM的必要性

Uhart等[11]收集了既往30例使用阿米卡星老年患者的药动学参数，建立了药动学模型，推荐的阿米卡星用药方案为15～30 mg/kg，每日1次，疗程7 d。要求峰浓度为60 mg/L，谷浓度＜2.5 mg/ L。结果显示上述患者达到安全谷浓度所需时间为（62.5±70.4）h，其中有13例患者（46%）在接受了2 d的治疗后，谷浓度未达标；将这些患者的给药间期延长至48 h，结束后谷浓度依然高达（7.3 ± 5.8）mg/L（中位数为6.35 mg/ L）[11]。此结果进一步说明老年人应用氨基糖苷类TDM监测的重要性和必要性。

Fraisse等[28]对年龄超过75岁使用阿米卡星的56例患者进行药动学研究，患者平均年龄为84.4岁（75～101岁），平均血清肌酐为（103±50）μmol/L （20～377 μmol/L），平均GFR为（49 ±23）mL/min（10～311 mL/min），平均给药剂量为13.5 mg/kg（3.8～25 mg/kg），疗程为（2.75±2.00）d（1～10 d）。研究表明：有20%患者的峰浓度达标，71%患者的谷浓度达标，8.9%患者出现了肾功能的损害（根据英国皇家肾脏病协会颁布的慢性肾脏疾病指南，血清肌酐值较给药前增加25%为肾功能损害），随后根据TDM结果对2例患者的给药剂量及1例患者的给药间隔进行了调整。同时还对肾毒性风险进行了多因素回归分析，结果显示合并使用袢利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、万古霉素、含碘对比剂等肾毒性的药物，疗程≥3 d，每日给药频次超过1次为风险因素。其中，合并使用肾毒性药物（OR值为5.79）及疗程≥3 d（OR值为5.29）为主要风险因素。因此建议老年患者在使用阿米卡星时，应结合患者的病理生理状态，及时进行TDM，依据结果调整给药剂量与间隔，制定个性化的给药方案，并减少合并使用具有肾毒性的药物，尽可能缩短疗程，以确保治疗安全有效。

4.2 TDM的监测时机及人群

在患者接受治疗后，选取正确的峰、谷浓度采血时间点成为了TDM的关键环节。有学者提出：第2天静脉滴注阿米卡星结束后30 min抽取峰浓度标本，第3天治疗前抽取谷浓度标本；治疗期间每3 d进行1次TDM，该方案较为简单易行，在临床研究中应用较为普遍[29-31]。AFSSAPS在《氨基糖苷类药物使用方法的更新》中强调，峰浓度应该在静滴（静滴时间为30 min）结束后30 min进行监测，且建议对药动学参数可能发生改变的患者（脓毒血症、烧伤、机械通气的ICU患者等）在接受第1剂治疗后就应该进行TDM[17]。

4.3 TDM的监测方法

高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）在药物监测中应用广泛，结合了HPLC及质谱的共同优点（分离度高、分离迅速、专属性强等），华山医院抗生素研究所已经对此进行了方法学验证，并形成了一套较为完善的标本预处理方案及操作流程，可准确测定血液中氨基糖苷类抗生素的药物浓度，对指导临床用药有重要意义[32]。

综上所述，建议老年患者选用阿米卡星时最好在 TDM监测下应用，给药方案为每日1次、静滴时间为30 min。但此用药方法尚有待于积累更多的临床经验，TDM的适应人群主要包括疗程≥3 d、给药频次＞1次/d、治疗期间合并使用肾毒性药物的患者，尤其是老年患者。

[1]HYDROCHLORIDE M. Amikacin[J]. Tuberculosis，2008，88（2）：127-131.

[2]JACKSON J，CHEN C，ΒUISING K. Aminoglycosides： how should we use them in the 21st century?[J]. Curr Opin Infect Dis， 2013，26（6）：516-525.

[3]HANΒERGER H， EDLUND C， FUREΒRING M，et al.Rational use of aminoglycosides--review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics （SRGA）[J].Scand J Infect Dis，2013，45（3）：161-175.

[4]李彪，齐海梅，裕东洁，等. Cockcroft-Gault公式和简化MDRD公式估算老年人肾功能准确性的比较研究[J].中华老年医学杂志，2007，26（2）：97-100.

[5]张菁，郁继诚，施耀国，等. 庆大霉素和阿米卡星在老年人中的药代动力学研究[J]. 中国临床药理学， 1998，14（2）：82-85.

[6]施耀国， 张婴元，张菁，等. 抗菌药物在老年人的药代动力学[J]. 中国抗感染化疗杂志， 2001，1（1）：3-6.

[7]RAVEH D， KOPYT M， HITE Y，et al . Risk factors for nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily aminoglycosides[J]. Q J Med，2002，95（5）：291-297.

[8]OLIVEIRA JF， SILVA CA，ΒARΒIERI CD，et al . Prevalence and risk fctors for aminoglycoside nephrotoxicity in intensive care units[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009，53（7）：2887-2891.

[9]LOPEZ-NOVOA JM，QUIROS Y，VICENTE L，et al . New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity：an integrative point of view[J]. Kidney Int， 2011，79（1）：33-45.

[10]陈艳，沈飞霞，陈思思，等. 80岁及以上老年住院患者肾功能及相关危险因素分析[J]. 中华老年医学杂志， 2015，34（5）：530-533.

[11]UHART M， LEROY Β， MAIRE P，et al . Guidelines for aminoglycoside use and applicability to geriatric patients[J]. Med Mal Infect，2013，43（3）：118-122.

[12]邹艳红，刘洁薇，李春玉，等. 刺五加注射液对阿米卡星所致豚鼠耳蜗毛细胞损伤的拮抗作用[J]. 中国老年学杂志，2016，36（24）：6080-6081.

[13]MODONGO C，PASIPANODYA JG，ZETOLA NM，et al .Amikacin concentrations predictive of ototoxicity in multidrugresistant tuberculosis patients[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（10）：6337-6343.

[14]高可雷， 丁大连， 李鹏，等. 氨基糖苷类抗生素对耳蜗螺旋神经节的损害作用[J]. 中华耳科学杂志， 2015，13（1）：37-42.

[15]俞淑静. 氨基糖苷类抗生素耳毒性的防治[J]. 中国药物滥用防治杂志，2002，36（1）：14-15.

[16]齐嵘. 对阿米卡星在临床应用中出现的不良反应的探讨[J].中国现代药物应用， 2015，9（4）：73-74.

[17]Agence francaise de securite sanitaire des produits de sante.Update on good use of injectable aminoglycosides， gentamycin，tobramycin， netilmycin， amikacin. Pharmacological properties，indications， dosage， and mode of administration， treatment monitoring[J]. Med Mal Infect，2012，42（7）：301-308.

[18]ANDERSON ET， YOUNG LS，HEWITT WL. Simultaneous antibiotic levels in “breakthrough” gram-negative rod bacteremia[J]. Am J Med， 1976，61（4）：493-497.

[19]MOORE RD，SMITH CR，LIETMAN PS. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic outcome in gramnegative pneumonia[J]. Am J Med，1984，77（4）：657-662.

[20]MALLER R， ISAKSSON Β， NILSSON L，et al . A study of amikacin given once versus twice daily in serious infections[J].J Antimicrob Chemother，1988，22（1）：75-79.

[21]MALLER R，AHRNE H，HOLMEN C，et al. Once- versus twice-daily amikacin regimen： efficacy and safety in systemic gram-negative infections. Scandinavian Amikacin Once Dally Study Group[J]. J Antimicrob Chemother，1993，31（6）：939-948.

[22]MUNCKHOF WJ，LINDSAY GRAYSON M，TURNIDGE JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses[J].J Antimicrob Chemother，1996，37（4）：645-663.

[23]VERPOOTEN GA，GIULIANO RA，VERΒIST L， et al .Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin[J]. Clin Pharmacol Ther， 1989，45（1）：22-27.

[24]朱军东，蒋海涛，骆建国，等. 阿米卡星在治疗鲍曼不动杆菌呼吸机相关性肺炎的价值分析[J]. 中国微生态学杂志，2015，27（11）：1319-1331.

[25]徐青，李超乾. β-内酰胺类抗生素联用阿米卡星治疗医院获得性肺炎的疗效观察[J]. 中华危重症医学杂志（电子版），2014，7（2）：2-5.

[26]王玲，朱顺和，陆晓叶，等. 每日1次快速静脉滴注阿米卡星对肾功能的影响[J]. 上海医学， 2003，26（10）：762-763.

[27]RYΒAK MJ，AΒATE ΒJ，KANG SL，et al. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity [J]. Antimicrob Agents Chemother，1999，43（7）：1549-1555.

[28]FRAISSE T， GRAS AYGON C， PACCALIN M， et al.Aminoglycosides use in patients over 75 years old[J]. Age Ageing，2014，43（5）：676-681.

[29]NAMAZI S. Usage Pattern and serum level measurement of Amikacin in the internal medicine ward of the largest referral hospital in the South of Iran ： a pharmacoepidemiological study[J]. Iran J Med Sci， 2016，41（3）：191-199.

[30]NEZIC L， DERUNGS A， ΒRUGGISSER M， et al . Therapeutic drug monitoring of once daily aminoglycoside dosing：Comparison of two methods and investigation of the optimal blood sampling strategy[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2014，70（7）：829-837.

[31]DUSZYNSKA W，TACCONE FS， HURKACZ M， et al .Therapeutic drug monitoring of amikacin in septic patients[J].Crit Care，2013，1（4）：165-169.

[32]彭小林，范亚新，张亮，等. 氨基糖苷类抗生素治疗药物浓度监测的研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志， 2017，17（1）：104-109.