儿童骨质疏松的诊疗进展

胡咏新 曹雯 褚晓秋 刘洲君 刘超

南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区，江苏 南京 210028

骨质疏松症是一种骨量减少、骨组织微结构被破坏、易于发生骨折的代谢性疾病。该病主要累及于老年人，而小儿骨质疏松症，也同样处于一种新的和不断变化的领域，具有独特的诊断和临床挑战[1]。目前关于儿童骨质疏松症的流行病学数据不足，根据修订的《欧洲临床骨密度测量儿童立场声明》[2]，儿童骨质疏松的诊断主要基于以下几点：(1)以身材校正的骨密度低于正常平均值2 SD，同时有明确的低创伤性骨折史。(2)骨折的粗略评判就是在10岁之前有2处以上的长骨骨折，或者在任何年龄有三处以上的骨折，或者到19岁以前有超过一次的腰椎骨折(vertebral fractures, VFs)，缺乏明确外伤或局部疾病的证据，而独立于骨密度。

1 儿童骨质疏松的临床征象和风险因素

儿童有症状的骨质疏松主要表现为反复出现的低创伤性骨折或中到重度的后背痛，而在那些高风险儿童监测随访中容易发现无症状的骨质疏松。原发性骨质疏松主要见于有潜在基因遗传疾病的儿童，常合并特殊的家族史。继发性骨质疏松主要起因于慢性病及其相关治疗。儿童骨折的风险因素主要包括年龄、性别、既往骨折史、基因倾向、营养不良、总身体质量、过度运动或者运动不足[3]。

2 儿童骨质疏松的诊断工具

常规检测主要的骨代谢指标包括血碱性磷酸酶、钙、磷、维生素D和尿中骨矿物质排泄的情况，特殊病例需要测量骨转换标记物。

在评价骨量和结构中，双能X线骨密度测定因其重复性好、价格不贵、低辐射而作为骨量测定的优选，对于儿童，骨密度值用年龄及性别特异性的SD积分(Z积分)，但同样取决于身体尺寸、种族、青春期状态以及骨骼成熟度。在儿童中，DXA不能预测骨折风险，同时矮身材容易低估测量结果，此时需要调整高度及体积，例如采用骨矿表观密度(BMAD，g/cm3)，可避免整体高估了骨质疏松的发病率。BMAD对预测VFs是一种重要的精确方法[4]。尽管存在一定缺陷，DXA仍作为推荐监测儿童慢性病的一种工具，而对于那些脊柱畸形或挛缩的儿童可供选择的技术是单侧股骨DXA扫描。

儿童椎体骨折主要表现为后背疼，同样也可预测未来发生VFs的风险。虽然儿童有生长潜能可对骨骼进行塑形，常无症状或不易察觉，但脊椎形态测量是基本的。侧位脊柱X摄片是近来比较普遍的影像学检查，用于评估儿童VFs，但放射暴露剂量比较高。在成人半定量方法是等级VF，而最新的侧位DXA扫描可以进行VF评价(VFA)。尽管不同的机器放射剂量不同，但VFA辐射量仅仅相当于自然暴露辐射的1%。尽管VFA没有侧位腰椎X线摄片的空间分辨率，以及儿童在老的Hologic模型上成像不满意，但在新的Lunar DXA显像中成像质量值得期待。

定量CT(quantitative computed tomography, QCT)和外周CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)对于测量皮质几何结构以及皮质骨和小梁骨的体积密度有一定优势，也因此提供了DXA不能提供的信息。在脑瘫儿童中应用pQCT发现小而细的骨骼较低皮质骨密度更为常见，pQCT同样发现皮质骨厚度而非密度，是主要的骨骼变量，主要受到生长激素的影响。目前其定位及可重复性仍存在一定问题，但对于椎体畸形、挛缩以及金属植入物有特异性，而这些恰恰是DXA技术应用中的难点。利用最新高分辨率的pQCT，可以测量小梁骨几何学和微结构的改变，但其价格非常昂贵，同时受限于末端显像，因此主要用于研究。数字化X线测量法存在一定缺陷和不足，临床少用。而四环素标记的经髂骨骨活检提供了最终有创性诊断信息，包括骨骼性能、骨形成和骨吸收活性以及骨组织形态计量学。大多数病例，通过影像及既往骨折史，已经可以充分评价。并且，骨活检要求在专业中心以及研究中应用，较难普及。

骨质疏松治疗的目标是改善骨代谢、改善运动功能，提高肌肉强度和移动性，因此有许多功能检测试验可供选择。例如：6 min步行试验，布尼氏动作精熟度测验，粗大功能检测，儿童健康评价问卷调查表，面部表情疼痛量表，特殊的肌力和强度检测包括椅升试验、夹持力检测等等。因为这些试验检测不同的功能变量，临床选择取决于疾病特异性需求等因素。

3 儿童骨质疏松的治疗

3.1 治疗目标

儿童骨质疏松可导致骨折发病率增加以及降低生活质量，最初的骨质疏松管理目标是预防骨折发生，包括腰椎骨折、脊柱侧弯，以及改善功能、活动度和疼痛。而目前成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)和骨质疏松的管理目标增加了早日康复[5]，也是其最重要的结局。少见的疾病常需多学科协作，包括儿童骨科专家、整形外科专家、遗传学者、理疗师、职业治疗师、社会工作者以及护理专家，尽可能减少肢体骨折导致的残疾，提供新的步行帮助改善其独立活动的能力，对起始或停止骨活性治疗做出及时判断。对于儿童另一个治疗目标就是脊柱塑形，VFs导致后背疼痛、驼背、活动受限以及身高缩短，孩子与成人不同，因为继续生长和青春期发育，所以骨骼持续增长，变宽以及变得强壮。特别是双膦酸盐(bisphosphonate,Bps)相关的脊柱骨折塑形，抑制骨吸收的同时仍在持续进行骨重建，在病情缓解时腰椎骨折可以自发重塑，因此，这点需要注意，以避免不必要的治疗[6]。

3.2 一般治疗

3.2.1重视青春期和营养: 性腺机能减退，青春期延迟以及低卡路里摄入在慢性病儿童中都是容易被忽视的方面，这些均会导致继发性骨质疏松以及需要特殊治疗。对于性腺机能减退的儿童，性激素替代的时间和剂量至关重要，用以维持青春期自然的骨量增长。此外，对于神经性厌食(anorexia nervosa,AN)及其他慢性病导致的青春期延迟，摄入充足的卡路里改善体重也同样重要。

3.2.2补充钙剂及维生素D: 充足的钙剂是矿盐沉积的基础，对于慢性病儿童，钙缺乏的影响更为严重，相比健康儿童，纠正钙缺乏对于那些处于骨折高风险的儿童将会获益更多。因此，医学组织推荐的儿童钙摄入剂量从700到大于1 300 mg不等。虽然并非所有的研究均提示充足维生素D补充可带来骨骼获益，但目前仍推荐儿童维持血中25 OHD浓度≥30 ng/mL。

3.2.3改善肌肉强度、活动度以及康复: OI或其他慢性病患儿因为反复骨折缺乏运动或活动不足，活动度、肌肉强度以及骨强度下降，骨折风险增加。已证实规律负重锻炼可以预防骨质疏松。在基于成人的研究中，高频、低振幅、全身振动(whole body vibration, WBV)作为一种非药物疗法可以有效提高肌肉力量和活动度，在OI大鼠的随机研究中显示WBV可以增加皮质及小梁骨[7]。WBV似乎可以作为一种预防手段或者附加的治疗手段，但仍需长期研究予以证实。

3.3 药物治疗

3.3.1抗骨吸收治疗：双膦酸盐在OI中的治疗：BPs是合成的焦磷酸盐类似物，广泛用于原发性和继发性骨质疏松，双膦酸盐主要分为口服及静脉用药，静脉双膦酸盐虽然广泛用于儿童，但缺乏随机对照的数据，缺乏公认的使用剂量、疗程以及长期用药的安全性。最初推荐的药物是帕米膦酸盐，每次0.5～1 mg/kg，每3个月使用超过3 d。而最近，已批准更短效及更低剂量的帕米膦酸应用。特殊情况下，也可选择像唑来膦酸、奈立膦酸这种更高效能、更低使用频率的BPs，每6个月使用一次，单剂量静滴大于30 min，0.025～0.05 mg/kg，可以明显提高骨量，降低骨折风险[8]。与此相似，单剂量静脉应用奈立膦酸(2 mg/kg)每6个月一次，同样可以提高骨密度，降低骨折风险。但是，最近一项安慰剂对照的Meta分析表明，BPs降低骨折风险是不确定的[9]。口服双膦酸盐一般用于成人骨质疏松的治疗，其胃肠道副作用非常常见。近期在儿童OI治疗中证实应用利塞膦酸可以增加骨密度，但对降低VFs无效[10]。在OI幼鼠动物实验中证实阿仑膦酸钠可以降低骨折风险，降低骨小梁厚度，而在成年大鼠及人类的研究中并未见到骨小梁厚度的改变[11]。基于这一点，口服双膦酸盐保留了轻度OI(不存在VFs)的适应症，以及对那些有针头恐惧拒绝静脉注射的患者。儿童使用双膦酸盐主要的不良反应同成人相似，包括初次使用的急性时相反应以及一过性低钙、低磷酸盐血症、C反应蛋白升高，处理也同成人相同。值得关注的是其长期治疗潜在的晚期副作用，BPs抗骨吸收，会关闭骨重建，因此会抑制正常骨修复，影响骨硬度及骨微裂隙的修复，延迟截骨术的愈合，以及在成人出现股骨非典型骨折。BPs也会妨碍生长板，每次输注会导致水平线不能再吸收，肥厚、钙化的软骨细胞迁移到长骨干骺端，虽在生长期大鼠的研究中并未得到明确负性影响[12]，但对于儿童需要更多的证据去评估治疗间歇期。目前主张低频率持续静滴或口服，相对更加安全及获益更多。新型抗骨吸收的药物，例如单克隆抗体、组织蛋白酶k抗体在成人中使用安全性较好，近来已在儿童中进行多中心验证。例如在一项10名儿童的随机、开放、前瞻性研究中，治疗及随访周期为48 w，观察到腰椎骨密度有明显提升，身高增加，在充分补充钙剂及维生素D时，安全性较好[13]。BPs在非OI的原发性及继发性骨质疏松的治疗：虽然BPs常规用于OI治疗，但是在儿童非OI导致的原发性和继发性骨质疏松中，特别是那些低骨转换的情况，应用非常少。低骨转换状态，比如制动导致的骨质疏松(杜氏肌营养不良(DMD)或脑瘫)，被认为对BPs的反应不如高骨转化。在一项DMD患儿的研究中，BPs治疗后可以100%改善后背疼痛及椎体高度，尽管VFs没有加剧，但7名患儿有2名出现了新发的VFs，均为轻度或无症状[14]。

3.3.2合成代谢药物： 相较抗骨吸收药物，合成代谢药物对于儿童骨代谢异常更是迫切需要，特别是对于低骨转化的患者，合成代谢的药物例如人重组甲状旁腺素，用于成人主要刺激骨形成，在儿童中有禁忌，主要是在啮齿类动物模型中有增加骨肉瘤的风险。WNT信号通路抗体抑制剂(骨硬化蛋白和DICK-1)看起来值得期待[15]。生长激素也是一种合成代谢药物，可以增加皮质骨厚度及提高骨量。生长激素联合双膦酸盐用于治疗严重的OI，提高骨密度和身高优于单用BPs治疗，但是报道中对骨折发生几率没有差异[16]，仍需要大型的设计良好的多中心研究来验证这些获益。

4 结论

儿童骨质疏松可累及各个年龄，必须对这些患者加强重视。OI是一种少见的疾病，需要多中心、多专业共同管理，治疗重点应更多关注功能预后而不是提高骨密度，尽管OI的治疗在过去的几十年有了飞速发展，但因难以防治，致残率高，预后不佳。非OI的原发性骨质疏松非常少见但报道逐渐增多，需要合适的诊疗工具进行早期筛查。

若儿童存在或疑似继发性骨质疏松的风险，早期识别和干预至关重要。除运动外，应重视合理营养，规范钙剂和维生素D的应用，尽可能减少骨毒性药物暴露。值得注意的是越小的孩子越存在较大的生长潜能以及腰椎塑形，有临床自发缓解的可能，应尽量避免不必要的治疗。这种潜能同样会受到基础疾病和治疗的影响，基于有限的证据，亟待完善相关研究。

对于儿童，双膦酸盐是儿童骨质疏松的首选治疗方案，但目前治疗的持续时间、强度以及长期治疗的安全性有待商榷，一些新的值得期待的药物在儿童骨质疏松治疗上证据不足，特别是合成代谢的药物，亟待一些高质量的研究去填补儿童骨质疏松管理的空缺。