神经酰胺与特应性皮炎相关性研究进展

常玉灵 高金平 张学军

230000合肥，安徽医科大学皮肤病研究所 安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素、皮肤屏障功能障碍、精神因素及生活习惯与环境因素相关。然而有研究显示，AD发病的首要机制可能是皮肤屏障功能障碍，特别是脂质中神经酰胺含量的减少是皮肤屏障功能受损的主要原因之一［1］。神经酰胺在维持皮肤屏障功能方面有重要作用，因此关于神经酰胺与AD的相关性研究，对分析不同严重程度AD患者的皮肤状态、指导临床用药有重要意义。

一、神经酰胺

人体皮肤是免疫系统的第一道防线，其中角质层是防止外界物质进入人体和体内水分丢失的主要屏障［2］。角质层细胞间脂质主要包括神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸以及极少量磷脂，其中神经酰胺约占50%，是细胞间脂质的主要成分。

神经酰胺由1个偶数链脂肪酸（2～28个碳链）通过酰胺键与1个鞘氨醇碱基连接而成，是鞘脂代谢中的关键化合物，并且作为各种细胞过程的重要第二信使，包括细胞周期停滞、分化、衰老、凋亡等［3］。神经酰胺的功能主要有调节皮肤水分流失（水合作用）、维持皮肤屏障功能、粘和作用、抗衰老、抗肿瘤、美白等，对角质层内环境的稳态尤其重要，其中水合作用是形成皮肤物理屏障的重要基础。神经酰胺主要在表皮颗粒层的角质形成细胞合成，然后运送至角质层的板层小体中，在此过程中神经酰胺、游离胆固醇及游离脂肪酸的含量均逐渐增高［4］，共同形成防止皮肤水分丢失的屏障。由此可见神经酰胺在皮肤屏障中发挥着关键作用，若从表皮中除去神经酰胺，则表皮的屏障功能几乎完全丧失。

二、神经酰胺与AD

屏障功能障碍和炎症反应是AD患者主要的皮肤表现。AD患者皮肤屏障功能障碍是由角质层结构异常、脂质含量下降、表皮角质层中丝聚蛋白缺乏等因素引起。研究证实，皮肤屏障功能受损的主要原因之一是神经酰胺的缺乏［1］，导致表皮角质层的保水能力降低，经表皮水分丢失增加，患者皮肤干燥。有研究报道，AD患者不仅在皮损部位表现为神经酰胺的含量明显降低，非皮损区也表现为屏障功能障碍及神经酰胺含量较正常人降低［5］。其次AD患者皮脂腺发生变化，分泌脂质的能力降低［6-7］，引起角质层脂类的含量与不饱和脂肪酸的含量减少，皮肤表面酸性物质减少，pH值升高，导致脂代谢相关酶类的活性降低［8］，表皮神经酰胺进一步减少，加重皮肤屏障功能的异常状态。因此可以认为，神经酰胺含量的减少在AD皮肤屏障功能障碍方面占有重要地位。另外，AD患者的反复搔抓及人们卫生意识的普遍提高，注重皮肤的清洁，但过度洗涤并使用清洁剂，破坏了皮肤的屏障功能［9］，会导致皮肤长期处于过度清洁、皮脂大量丢失、经表皮水分丢失增加的状态，加重患者皮肤干燥、裂隙的状况，在一定程度上促使AD的发生。

AD患者炎症反应主要是由于Th1、Th2细胞的比例发生改变［10］，表现为Th1细胞活性降低，Th2细胞活性增强，相关细胞因子（如IL-4、IL-6、IL-10）增多，一方面刺激机体产生相应的抗体，导致机体容易发生过敏反应；另一方面有研究报道，Th2型细胞因子增多，导致神经酰胺的表达水平降低，引起皮肤屏障功能障碍加重［11-12］，进而加重AD。

AD患者的皮肤屏障功能障碍与炎症反应在一定程度上相互影响。神经酰胺能够抑制炎症因子的产生从而抑制炎症反应，而AD患者皮肤屏障功能受损，皮肤完整性遭到破坏，表皮中的神经酰胺含量减少，细胞间黏着力降低，导致细胞间隙增大，抑制炎症反应的能力随之下降［13］，皮肤表面微生物容易进入人体内，比较容易感染病原体。

三、AD患者表皮中神经酰胺缺乏的机制

AD患者表皮中神经酰胺缺乏主要与板层颗粒的成熟及传送过程的障碍、皮肤内神经鞘磷脂脱酰酶及葡糖苷酰鞘氨醇脱酰酶活性的增加有关。AD患者表皮神经酰胺的合成过程中，板层颗粒的成熟及传送出现障碍，引起角质层神经酰胺严重缺乏［14］。表皮中神经酰胺的减少可能是葡糖苷酰鞘氨醇的代谢改变所致。研究发现，AD患者皮损区及非皮损区角质层中葡糖苷酰鞘氨醇脱酰酶表达水平升高，葡糖基鞘氨醇含量显著增加，导致酰基神经酰胺前体减少，进而引起葡糖基鞘氨醇和游离脂肪酸增高，神经酰胺含量降低［15］。与健康人相比，AD患者的皮损区与非皮损区神经鞘磷脂脱酰酶的活性均增高，提示神经酰胺的缺乏与神经鞘磷脂脱酰酶有关［16］。

四、神经酰胺对AD的修复作用

正确沐浴、外用保湿剂对AD的治疗非常重要，保湿剂的使用对于有疾患的皮肤来说，可降低疾病的严重程度，减轻患者的痛苦，提高其他药物治疗效果的同时减少药物的不良反应，改善皮损区外观，提高生活质量，修复表皮屏障，加速疾病的恢复［17］。研究证实，神经酰胺不仅能修复皮肤屏障功能，还能抑制炎性因子的生成，从而抑制炎症反应［18］，因此含神经酰胺的保湿剂可以减少炎症因子的表达，降低经表皮水分丢失量，增强皮肤的水合作用，减轻皮损的严重程度。对于AD患者，含有神经酰胺的保湿剂可延缓皮肤水分的挥发，显著改善患者的皮肤干燥症状，具有良好的修复表皮屏障的功能［19］，因此在AD的治疗中应用很广，在缓解期可以仅使用润肤剂，促进皮肤屏障恢复，维持病情稳定；在发作期主要采用糖皮质激素、他克莫司等外用药，对AD的治疗有效是由于其抗炎作用而不是任何恢复角质层神经酰胺作用［20］，对神经酰胺含量的改变无效果［21］，但是润肤剂可以作为这些药物的基础治疗，能够缓解患者的皮肤屏障功能，增加其他药物的疗效［5］。神经酰胺是表皮中含有的天然保湿因子，不仅能够增加表皮中脂质含量，促进自身脂质合成与分泌，而且能够调节角质细胞的代谢过程，是一种典型的能够更新角质层的治疗剂，可以有效缓解AD的症状。因此开发保湿剂，原料应首选表皮内存在的天然保湿因子-神经酰胺。

五、展望

神经酰胺含量在AD的发病机制中发挥着重要作用。对于不同严重程度的AD患者，皮肤中神经酰胺含量的具体差异仍不明确，需进一步研究。对于AD患者如何早期识别，确诊后如何改善患儿生活质量、提高疗效，如何根据皮肤的状态选择合适的神经酰胺保湿剂以及积极研发更接近天然神经酰胺的类似物，仍需进行深入的研究。

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