晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗进展

梁晓峰 李昉璇 综述 刘俊田 审校

雌激素受体阳性乳腺癌是指患者的雌激素受体（ER）阳性，而人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性，即ER表达而HER-2不表达的乳腺癌。根据流行病学研究，雌激素受体阳性乳腺癌占乳腺癌的70%左右［1］，内分泌治疗是此类乳腺癌的主要治疗方法，可使乳腺癌患者复发的相对危险度降低40%左右［2］。随着内分泌治疗飞速发展，治疗后患者肿瘤复发、治疗耐药问题一直备受关注［3］。因此，本文将对晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗进展进行综述。

1 内分泌治疗进展

在过去20年内，女性晚期乳腺癌的内分泌治疗方案基本没有发生改变，绝经前患者主要使用他莫昔芬，绝经后主要使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）［4］治疗。目前，对于绝经前患者，经常使用卵巢功能抑制剂联合其他治疗方案。近年来，选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）尤其是针对氟维司群的研究越来越多［5］。研究报道，在Ⅱ期临床试验中，对初次接受治疗后的乳腺癌患者使用500 mg氟维司群获得的疗效优于AI［6］。但Noquchi等［7］研究发现，在Ⅲ期临床试验中，对初次治疗的转移性乳腺癌患者使用500 mg氟维司群，尽管可改善患者的无进展生存期（progress free survival，PFS），但患者受益却远小于预期。因此，对于发生转移的雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗仍是今后的一个研究方向。

ESR1基因突变尽管在原发性乳腺癌中非常少见，但对晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者的基因测序研究发现，ESR1基因突变率为15%～40%［8］，目前已明确ESR1基因突变是晚期乳腺癌患者AI治疗后产生耐药的机制之一［9］。通过上述分析可见，使用新一代的SERDs治疗ESR1基因突变患者的效果与AI、氟维司群治疗的比较将是下一步研究的主要方向。早期乳腺癌患者，初次口服SERDs内分泌治疗，可能会改善患者预后，但关于新一代SERDs的安全性尚无确切报道，这也影响SERDs成为一线治疗药物或辅助治疗药物。

2 靶向治疗

2.1 CDK4/6抑制剂

细胞周期失调是导致癌细胞无限增殖的主要原因，目前认为细胞增殖周期中的周期素D1（Cyclin D1）-周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）-视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）调控通路失调与乳腺癌发生密切相关［10］。CDK4/6通常在细胞周期早期被Cyclin D1及其他周期素D类特异性激活形成CDK4/6-Cyclin D复合物，使细胞突破G1期限制，并促进Rb等底物磷酸化，使细胞周期进入S期［11］。CDK激酶抑制蛋白可对上述过程实现负调控，抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的形成，从而调节细胞周期［12］。

一项针对晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验发现，晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂帕博西林（palbociclib）联合来曲唑治疗，较单用来曲唑的患者可获得无进展生存优势，患者PFS可增加10个月以上［13］。该研究结果（PALOMA-1）加速了帕博西林在美国批准上市，并在PALOMA-2研究中得到验证。随后PALOMA-3研究又证实，帕博西林联合氟维司群内分泌治疗后，进展的晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者生存获益，帕博西林联合氟维司群组的中位PFS为9.2个月，氟维司琼加安慰剂组的中位PFS为3～8个月，并且发现对绝经前、后患者的疗效相同［14］。该研究同时发现，29%循环肿瘤DNA（ctDNA）中ESR1基因突变更常见于AI治疗后患者，而ESR1基因突变与AI治疗后患者耐药相关。因此，对于ESR1基因突变或既往AI治疗后进展的乳腺癌患者，选用帕博西林联合氟维司群更适合。上述研究确立了在晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者中一、二线用药的地位，但临床能否常规检测ESR1基因来指导患者药物选择，目前仍未有明确结论。而我国雌激素受体阳性乳腺癌患者人群的ESR1基因研究也相对不足，仍需进一步临床研究证实。

近年来，通过国际上的内分泌治疗进展可见，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，已成为晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者治疗的新标准。对内分泌治疗敏感的晚期乳腺癌患者，治疗越早患者获益越大。经CDK4/6抑制剂治疗后，针对评价疗效的标志物仍需进一步研究并加以明确。CDK4/6抑制剂的耐药机制研究也将是今后的研究热点，磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的激活、CCNE1扩增、Rb1缺失是研究的可能突破口［15］，耐药机制的研究也为进一步研发新药物、改善患者预后提供理论支持。

2.2 mTOR抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/Akt下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，存在两种不同的复合体形式TORC1、TORC2。mTOR可参与mRNA翻译、细胞生长、增殖、凋亡、自噬等多个环节［16］。mTORC1通路对雷帕霉素治疗敏感，其下游功能位点包括核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1），而S6K1的主要功能是介导ER的磷酸化［17］。研究认为，mTOR信号通路可能与内分泌治疗的耐药机制相关［16］。该研究中的体内外实验均证实，发生内分泌治疗耐药后mTOR通路活性增强，而mTOR抑制剂可与内分泌治疗存在协同作用，提高疗效。

目前在研发治疗癌症的mTOR抑制剂主要有两类：一是雷帕霉素类似物，如依维莫司和西罗莫司，通过变构抑制mTOR中的TORC1发挥作用［18］；二是可同时抑制mTOR中的TORC1和TORC2的ATP竞争性抑制剂，同时也可减少TORC2介导的负反馈［19］，因此理论上后者更具有生物活性。但对上述两类药物的临床疗效尚缺少足够证据。

2.3 PI3K激酶抑制剂

PI3K属于脂质激酶家族，其磷酸化是肿瘤发生的一个关键节点。PI3K是由一个110 kDa的催化亚基和一个85 kDa的调节亚基组成的异二聚体。Akt是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，被激活后在肿瘤发生及耐药中起着重要作用，包含Akt1、Akt2和Akt3三个亚型。PI3K磷酸化后可激活PI3K-Akt1-mTOR信号通路中的多种蛋白激酶，参与细胞的生长、增殖、迁移和血管生成等。该通路的负反馈调节部分由磷酸酶和抑癌基因PTEN蛋白介导［20］。上述通路被异常激活时会直接导致癌症的发生。因此，针对PI3K信号通路中关键节点治疗也是药物研发的热点。乳腺癌中催化亚基PIK3CA突变常见，晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者PIK3CA突变率可达30%，而雌激素受体阴性乳腺癌患者中PIK3CA突变较少［21］。PIK3CA的突变引起下游通路的信号异常，导致非雌激素依赖的ER活化并引起肿瘤发生。PI3K抑制剂联合内分泌治疗具有协同作用，并可减少肿瘤对内分泌治疗的耐药［22］。

已有多种PI3K抑制剂正处于临床研究阶段，分为PI3K/mTOR双重抑制剂、广谱型PI3K抑制剂和亚型特异性PI3K抑制剂。目前大多数非选择性PI3K/mTOR双重抑制剂由于出现严重不良反应已停止研发。对PI3K抑制剂，尤其是选择性PI3K抑制剂的研究，可能会为更多内分泌治疗后耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者提供新的可能性。

3 其他治疗

3.1 基因靶向治疗

目前，通过大量研究基本确定了乳腺癌基因复制、突变特点，使有针对性的基因靶向治疗实现突破成为可能。针对HER-2突变，neratinib药物在HER-2基因突变患者的治疗中产生可观的疗效，而针对FGFR1的基因治疗正在进行Ⅰ期临床试验。ctDNA检测可较准确地评估ESR1和Akt1突变，较组织活检、免疫组织化学法更经济简便，可准确及时评估肿瘤进展［23］。尽管多种靶向治疗药物均处于研发阶段，但仍需要解决面临的诸多问题，如乳腺癌基因突变差异性较大，基因治疗的导向性、载体特异性、效率以及治疗的安全性。

3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

一项依西美坦Ⅱ期临床试验显示，晚期乳腺癌患者行依西美坦联合恩替诺特治疗，较单用依西美坦患者PFS从2.3个月提高至4.3个月（HR=0.73）［24］，Ⅲ期临床试验正在进一步研究其疗效。

3.3 免疫治疗

免疫治疗有持续性好、毒性小的特点，势必在未来乳腺癌治疗中扮演重要角色。目前很多免疫治疗单药和联合用药显示出有效性，但并不是针对某个特定疾病的研究。对转移性乳腺癌患者，通过主动OPT-82免疫治疗，患者耐受良好，PFS及总生存率显著提高，现已进入Ⅲ期临床试验［25］。

4 结语

晚期雌激素受体阳性乳腺癌治疗取得重大进展，晚期乳腺癌转移患者治疗后的中位生存期可维持在4～5年。过去20年，在晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者中，内分泌治疗中的AI、第一代ER降解菌、靶向激酶药物mTOR及CDK4/6抑制剂疗效受到广泛肯定，针对ESR1、PIK3CA、Akt1和HER-2等基因突变的靶向治疗也得到广泛应用，但晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗仍面临诸多问题。

目前，在多种治疗药物中如何选择最佳方案，以及何时开始治疗仍是需要解决的问题。早期乳腺癌患者的靶向治疗中行CDK4/6抑制剂治疗的疗效和耐受性均较好，针对肿瘤复发患者选择氟维司琼联合CDK4/6抑制剂治疗也相对具有一定优势。但对晚期乳腺癌患者，尤其是未治疗或内分泌治疗后复发的患者，选择适当方案较为困难。针对这些难以确定治疗方案的患者，研究的重点是确定需要行CDK4/6抑制剂治疗及可单独使用内分泌治疗的患者群体，从而减少药物不良反应，降低治疗费用。未来加强相关生物学标志物的研究，可对进一步评估CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂的疗效起到关键性作用。此外，针对中国患者人群的不同方案联合，用药的安全性和患者耐受性也是今后的研究方向之一。随着对CDK4/6、mTOR及PI3K抑制剂耐药机制认识的不断深入，后期将陆续研发出更多新药物。对于CDK4/6抑制剂及PI3K抑制剂已产生耐药的患者，CDK2抑制剂、Akt1抑制剂可能成为新的曙光。

乳腺癌基因突变中除已知的ESR1基因外，目前仍无法确定基因突变与乳腺癌特定表型之间的关系，基因突变是否对内分泌治疗等标准治疗反应不同，以及特定基因突变与患者预后关系。今后，对雌激素受体阳性乳腺癌基因多样性研究的深入，尤其针对我国不同地区的研究进一步开展，将有助于确定适合我国乳腺癌患者的治疗方案和时机，以及发现新的潜在治疗靶点。