MR DWI评价宫颈癌放化疗效果

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[北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学影像科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室(北京大学)，北京 100142]

宫颈癌是女性生殖系统恶性肿瘤中的常见病变，因各地区经济状况及医疗水平不均衡，其治疗效果及预后不一。根据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO)分期及美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南，治疗早期宫颈癌(Ⅱa期及以下)以手术切除为主，对中晚期(Ⅱb期及以上)或体积较大宫颈癌则以放疗为主。化疗可增加放疗的敏感性[1]，同步性放化疗较单纯放疗效果更佳，是治疗中晚期宫颈癌的主要方式。放化疗效果直接影响患者预后，故评估宫颈癌放化疗疗效非常重要。

影响恶性肿瘤患者放化疗效果的主要因素是恶性肿瘤的乏氧情况。乏氧导致肿瘤细胞发生一系列生物学改变，并导致肿瘤对放化疗出现抵抗。有氧情况下，放射离子照射形成的自由基能迅速被氧化，锚定DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡；而处于低氧状态下的肿瘤细胞在DNA损伤未锚定前更易与巯基化合物中的氢原子结合，中和经辐射产生的自由基，避免细胞死亡，进而产生抵抗[2]。化疗药物主要通过肿瘤自身的血管系统扩散至靶细胞，而乏氧细胞远离血管，使得局部药物浓度不足而产生抗性[3]。

肿瘤大小、浸润深度、侵犯范围与患者预后及生存密切相关，故治疗后肿瘤体积的变化是预测局部治疗反应及长期预后的指标[4]。目前临床主要采用实体瘤疗效反应评价标准，通过测量肿瘤治疗前后长径的变化来评价放化疗疗效，分别为完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(partial response， PR)、疾病稳定(stable disease， SD)和疾病进展(progressive disease， PD)。MRI软组织分辨率高，可多方位观察肿瘤治疗前后径变化，是评估宫颈癌疗效的优选方式。但研究[4]认为不能根据实体瘤直径和形态早期预测肿瘤的治疗反应，因为放化疗开始后，肿瘤内部首先发生生物学和分子学水平变化，之后才出现形态及体积变化。目前能够反映肿瘤生物学及分子水平变化的MR功能成像在临床的应用逐渐增多，弥补了常规序列成像的不足。

1 DWI评价宫颈癌放化疗疗效

生物体内水分子扩散属于受限运动，受限程度主要取决于组织细胞密度及细胞膜的完整性。DWI是目前唯一能够活体测量水分子扩散的方法，且无电离辐射、无需对比剂、成像时间短，可反复进行随访复查。ADC值是量化描述组织中水分子扩散速度的参数，可有效区分宫颈癌与正常宫颈组织，并有可能判断其病理类型[5-6]。研究[7]显示，宫颈癌ADC值与肿瘤病理级别、细胞密度均呈负相关，提示ADC值可作为评价肿瘤放化疗疗效及评估患者长期预后的指标。

1.1治疗前ADC值与疗效及预后的关系 关于治疗前ADC值是否能够预测疗效，现有研究结果尚有争议。在Liu等[8]的研究中，肿瘤CR组治疗前平均ADC值明显低于肿瘤PR组，故认为治疗前宫颈癌ADC值可预测放化疗疗效，其机制可能是ADC值较高的肿瘤常含有较多坏死组织和细胞膜被破坏的组织，血流灌注差，对放疗相对不敏感，且化疗药物到达靶细胞较少；同时，因出现坏死，肿瘤细胞暴露于含氧量低和酸性环境中，使化疗药物的功效降低[9]。但另有研究[4,10]显示治疗前ADC值各疗效(CR、PR及SD)组间差异均无统计学意义，故不能认为宫颈癌治疗前ADC值与放化疗后的疗效相关。

目前多项研究[11-14]结果显示宫颈癌治疗前ADC值与患者长期预后有关。Micco等[11]对49例宫颈癌放化疗后患者进行随访(中位随访时间17个月)，发现治疗前平均ADC值与无疾病生存期(disease free survival， DFS)及总生存期(overall survival， OS)存在相关性，是较好的预测指标。Nakamura等[12]对69例宫颈癌患者随访，发现治疗前ADC值较低组患者DFS和OS明显低于ADC值高组。Ho等[13-14]认为治疗前ADC值与DFS呈正相关，与OS无明显相关，且治疗前ADC值是DFS的独立预后因素。

1.2治疗早期ADC值变化与疗效及预后的关系 Kuang等[15]对75例宫颈癌患者放化疗过程中进行随访，发现治疗前、治疗后2周、治疗后4周及治疗结束时ADC值逐渐增高，可能原因是细胞坏死、凋亡、核膜及细胞膜崩解等阻碍水分子扩散的一些膜屏障被破坏，导致细胞内外水分子比例发生变化，使肿瘤ADC值逐渐升高[16]。Kuang等[15]还发现CR组ADC值增高百分比高于PR及SD组，提示ADC值可作为临床评估宫颈癌放化疗疗效的指标。Rizzo等[10,11,17]发现放化疗后无残余组与残余组比较，或有效组与无效组比较，治疗效果好的病灶ADC值变化幅度大。Liu等[18]观察肿瘤治疗过程不同时间点ADC的变化值与治疗反应的关系，认为治疗后14天ADC值的变化是早期预测疗效的最佳时间，而此时肿瘤大小尚无明显变化。

治疗后ADC值与患者长期预后亦有关，尤其治疗前后ADC值的差值是宫颈癌放化疗后复发的影响因素之一[19]，也是早期预测接受新辅助化疗患者DFS的一项指标；新辅助化疗后2周ADC值与治疗前差异明显[20]。Ju[21]对71例宫颈癌患者分别于放化疗前，治疗结束后7、14、21天及6个月进行MR扫描，结果显示CR组患者ADC值增长率高于非CR组，且治疗结束后21天ADC增长率预测长期疗效的敏感度可达92.7%，特异度为62.5%。治疗后的平均ADC值也是DFS和OS独立的预后因素[12]。

总之，ADC值是可预测疗效的指标，能够早于形态学发生变化，且增长幅度或增长率越大，预示放化疗短期疗效越佳或患者长期预后越好。

1.3不同b值对宫颈癌疗效评价的影响 b值是DWI重要参数之一，b值过低易受局部血流灌注影响，且T2穿透效应增加[22]，而高b值更能反映细胞密度及细胞内外组织间隙水扩散情况[22]。由于信噪比随b值升高而降低，故高b值(>1 000 s/mm2)会明显影响信噪比，导致图像细节显示欠佳。2009年美国国家癌症研究所发布的专家共识[22]建议盆腔扫描中b值应>500 s/mm2。受限于设备条件，各研究采用的b值跨度较大，从600～1 000 s/mm2不等。Fu等[23]对不同b值下宫颈癌治疗前后ADC值差值进行分层分析，发现不同b值下宫颈癌患者治疗前后ADC值差值不同。Kuang等[15]分析高b值(0、1 000 s/mm2)及低b值(0、600 s/mm2)下治疗后4周与治疗前ADC值差值评估宫颈癌疗效，结果显示高、低b值下治疗后4周与治疗前ADC值差值对评估宫颈癌疗效的差异有统计学意义，且高b值较低b值更敏感。虽然不同b值可能会对ADC值评价宫颈癌疗效产生影响，但目前研究b值多采用600～1 000 s/mm2，尚无足够证据证明疗效评价的差异是b值不同所致。

此外，随着MR扫描技术的更新，高b值已能在更多机型上实现，且能得到更佳的图像质量。多b值扫描序列的实现也使ADC值的计算更为复杂，并弱化单独b值的影响。

2 体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)评价宫颈癌放化疗疗效

DWI扫描采用单指数模型计算ADC值的方法显示活体组织细胞内外水分子的微观运动，已广泛应用于临床。依据“双指数模型”理论基础，IVIM MRI通过多b值的扩散加权序列在体素水平分离出“扩散”和“灌注”两种因素，即体素内水分子的扩散运动和毛细血管内的微循环灌注。IVIM获得的量化参数包括代表假性扩散运动的假性扩散系数(D*)及代表血管内水分子占整个体素内水分子的容积百分数，即灌注分数(f)，两者均与组织血供有关[24]。理论上IVIM成像中提取出的慢扩散系数(D)值能去除微循环内快速血流的影响，更准确地反映水分子扩散[25]。

王欢欢等[26]对23例中晚期宫颈癌患者放化疗前后的对比研究显示，治疗后病灶的ADC值、D值、f值均升高，且在治疗后开始第2周ADC值、D值、f值升高较显著，并一直持续至治疗结束，而D*值表现为治疗开始之后首先升高、第2周后呈下降的趋势。Wang等[27]对42例接受宫颈癌化疗的患者于化疗前、第1次化疗后3周及第2次化疗后3周3个时间点分别对比ADC值与D值，发现化疗有效组的ADC值与D值均高于无效组，认为ADC值与D值可对宫颈癌放化疗疗效进行早期预测，但与血供相关的D*和f在2组间的差异则无统计学意义。

受扫描稳定性及参数计算可信性的影响，关于IVIM在宫颈癌治疗评价方面的研究仍较少，目前认为疗效和扩散相关参数的变化趋势与常规扩散序列参数相仿，但与灌注相关的参数仍无确定意义，有待计算模型的进步和更多研究证实。

3 小结与展望

DWI可在无需注射对比剂的情况下反映组织的灌注及水分子扩散特性，尤其扫描盆腔时不受呼吸限制，患者耐受性较好，更易于被接受。研究[17]显示，常规扩散参数能够评价及预测宫颈癌的治疗效果，临床应用价值较高。

随着MR软硬件进展带来扫描技术的不断更新及更高b值在不同机型的实现，IVIM、扩散峰度成像等更多复杂模型的扩散参数将可以获得，且更复杂的图像处理技术如纹理分析、影像组学等也将逐步应用于临床，相信MRI在宫颈癌的临床诊治中会呈现出更广阔的应用前景。