中医药治疗宫颈HPV感染研究进展

贾琳钰，王辉,王惠国，赵娜，姜思旭，许佳佳，赵小红

(1.大连大学附属中山医院，辽宁 大连 116000； 2.大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116000;3.大连大学，辽宁 大连 116000)

宫颈人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是近年来发病率逐年升高的妇科疾病之一。HPV长期感染宫颈会导致女性生殖道尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤变及宫颈癌等病理改变[1]。据世界范围内统计,每年有40万左右新发生宫颈癌患者来自于发展中国家，而我国每年新发宫颈癌患者占世界30%左右，属于名副其实的“宫颈癌”大国[2]。宫颈HPV感染归属于中医学“带下病”范畴，外受湿、热、毒邪侵袭，内有脾肾虚、肝气郁导致气血瘀滞，湿热毒瘀侵犯冲任二脉而导致带下病[3]。中医药治疗宫颈HPV感染具有非常好的临床效果，笔者对宫颈HPV感染的中医药治疗进展进行综述，以期为后续研发中药治疗宫颈HPV感染提供借鉴。

1 HPV及其所致疾病

HPV是一种可通过性接触传播、具有传染性的小型DNA病毒，无包膜，具有严格嗜上皮性，侵入上皮细胞后，在基底层细胞中复制，移向表层包装形成完整的病毒颗粒，再经修饰释放到上皮表面。HPV感染具有两个特点：嗜鳞状上皮性、免疫逃逸性。目前已知的HPV超过 130多种，根据HPV感染与宫颈癌发生危险性的高低关系，分为高危亚型、低危亚型[4]。高危型主要引起高度宫颈上皮内瘤样病变、宫颈癌以及外生殖器癌病变。其中，由HPV16及HPV18型引起的宫颈癌，约占全部宫颈癌病例的70%[5]。低危型HPV以HPV6、11、30、39、42、43等为主，主要导致低度宫颈上皮内瘤样病变、生殖道外生性湿疲以及扁平湿疲类病变。

宫颈癌是女性第二大肿瘤，HPV感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的主要致病因素[6]：HPV6、11感染会导致慢性宫颈炎和宫颈上皮内瘤样病变，而HPV16、18感染主要与宫颈上皮内瘤样病变、宫颈癌的密切关系。HPV感染可引起除宫颈癌外的其他泌尿生殖道肿瘤，如消化道、呼吸道、眼科、皮肤等其他系统或器官肿瘤[7]。丁广成等[8]利用聚合酶链式反应(PCR)对高发区食管鳞癌组织(44例)、贲门腺癌组织(18例)进行HPV-DNA检测，结果表明，食管鳞癌和贲门腺癌均有不同程度HPV感染，提示HPV16感染在食管鳞癌和贲门腺癌的发病中起着重要作用。其他相关研究结果也证实HPV16感染与胃癌的发生发展有一定相关性[9]，HPV16感染与慢性胃炎→萎缩→肠化生→胃癌演变过程中呈正相关，且胃癌发生中HPV16感染和幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A(cagA)的表达呈正相关，与尿素酶基因A(ureA)无明显相关性。赵文兵等[10]采用聚合酶链反应(PCR)技术对32例慢性膀胱炎、43例膀胱黏膜增生性病变的组织标本进行了HPV16/18型DNA检测。结果表明，慢性膀胱炎、膀胱黏膜增生性病变、膀胱癌的感染率均明显高于正常对照组，提示HPV16/18感染膀胱黏膜上皮是慢性膀胱炎、膀胱黏膜上皮增生性变、膀胱癌的重要致病因素。

2 宫颈HPV感染的中医药辨证分型

中医根据宫颈HPV感染发病特征和临床表现，将其属于“崩漏”“五色带下”“瘕聚”等证的范畴[11]。《傅青主女科》云：“夫带下俱是湿症”，也就是说体内脾肾失常、任带失固与外感湿热邪毒损伤共同导致了该病的发生[12]。宫颈病变多与HPV感染有关，其病机多为脾肾虚弱，正气不足，感染湿热邪毒所致。湿毒浸淫，日久成瘀，湿瘀互结，可变生癥瘕。因此中医药治疗宫颈HPV感染，预防宫颈癌的发生应以健脾祛湿、清热解毒、祛邪扶正为主。临床多参照带下病对其进行辨证论治。《妇科秘诀大全·带下》云：“带下之病，其因有六“一者……带脉不能约束”。本病多因早婚、乱交、房事不洁等至正气亏虚，复感湿热淫毒，加之七情内伤，以致冲任气血失调，湿热瘀毒蕴结于胞宫子门而成，属本虚标实，以正虚为本，湿邪、热毒、血瘀为标，其中湿邪为主要病理因素。临床研究多见脾虚湿盛、阴虚夹湿症、肾阳虚、湿热内蕴、热毒瘀结等证[13]。应用中医药对HPV感染进行未病先防、已病防变，可明显降低宫颈癌发病率[14]。朱传远等根据卫、津、营、血和三焦辨证方法将HPV感染无恶变、依从性好的女性患者区分为肝经湿热、气滞血瘀、脾虚湿浊三型[15]。

3 中医药对HPV辨证治疗

中医治病强调辨证施治，标本兼顾。临床研究发现,机体免疫防御、免疫监视功能受损会导致HPV持续反复感染，而中药恰好可有效改善宫颈局部免疫微环境，从而阻止HPV感染发生[16]。中医药主要通过解毒、补虚、祛瘀相协同，发挥直接清除HPV的作用和调动人体免疫力发挥间接清除HPV的作用[14]。依据中医辨证分型，采用不同的治疗方法。

3.1 清热利湿法

宫颈HPV感染以湿热下注所占比例最高，其主要病因病机为脾肾之虚、肝气之郁、气血瘀滞导致湿浊内生，湿郁化热，湿热流注下焦，湿热毒瘀伤及任、带二脉，使带脉失约，任脉不固而为病。因此清热利湿，解毒祛瘀为治疗大法。

欧阳紫婷等[17]将100例HPV感染患者随机分为治疗组和对照组，每组50例。治疗组采用祛湿解毒汤(苦参12 g，黄柏12 g，土茯苓15 g，白术12 g，芡实15 g，苍术10 g，败酱草15 g，红藤15 g，贯众12 g，甘草6 g)配合尤靖安阴道上药治疗；对照组只采用尤靖安阴道上药治疗。两组均连续治疗3个月。其中，祛湿解毒汤重用土茯苓为君药，土茯苓性甘平，利湿热解毒力强，以达祛湿解毒之功；苦参、黄柏清热燥湿；白术补气健脾、燥湿利水；三者共为臣药。佐以芡实健脾补肾，收涩止带；苍术燥湿健脾；红藤、败酱草、贯众清热解毒，活血化瘀。君臣佐使合用发挥清热、利湿、解毒、祛瘀的功效。结果表明，治疗组总有效率为98%，明显高于对照组(P<0.05)；且治疗组治疗1个月后的治愈率也明显高于对照组。祛湿解毒汤配合尤靖安治疗HPV感染临床疗效显著，且能缩短治愈时间。马秀丽等[18]收集东直门医院妇科门诊2011年2月—2011年10月诊断为湿热下注型带下病的宫颈HPV感染患者进行观察，治疗组32例，应用中药“紫柏凝胶”(由紫草，黄柏等9味中药组成)进行宫颈局部治疗，对照组30例不用药，随诊观察2个疗程。结果表明，紫柏凝胶能有效改善宫颈HPV感染的临床症状体征，显著降低病毒载量，降低阴道镜评分，改善宫颈细胞学及组织病理级别，临床疗效显著，是治疗宫颈HR-HPV感染的有效药物。徐如意等[19]将HPV感染患者随机分为鱼腥草治疗组、干扰素治疗组、空白对照组。3个疗程后发现：鱼腥草和干扰素治疗组HPV转阴率均高于与空白对照组，鱼腥草组HPV转阴率与干扰素组之间差异无显著性差异，说明鱼腥草与干扰素治疗HPV感染疗效相当。鱼腥草对宫颈糜烂的有效率为77.14%，与干扰素组和空白组之间差异均有统计学意义。进一步表明鱼腥草能提高宫颈HPV的转阴率，并能有效治疗宫颈炎。邓农[20]将80例宫颈上皮内瘤变、HPV感染并宫颈炎患者随机分为观察组、对照组各40例。结果也表明鱼腥草联合中药汤剂治疗宫颈上皮内瘤样变、HPV感染并宫颈炎可提高 HPV转阴率。

3.2 扶正祛邪法

中医学认为,子宫颈HPV感染为外感之邪，在房劳过度、起居失常、饮食失调、情志不舒等条件下导致机体正气不足，正气不足则免疫力低下不能驱邪外出，外邪入里久成瘀毒。因此，治疗子宫颈HPV感染宜选用清热解毒祛湿联合健脾益气而扶正祛邪的方法。

赵珂等[21]将高危HPV感染的81例门诊患者，随机分为实验组(辛复宁+新制易黄片)42例及对照组(辛复宁)39例。新制易黄片是以傅青主的易黄汤加茯苓、没药、桃仁、桂枝、半枝莲等药物组成。方中山药、茯苓、芡实滋补脾肾、祛湿止带、固涩下元；没药、桃仁行气消癥、消肿止痛；车前子、苍术利湿渗湿；黄柏、半枝莲清热解毒、燥湿泻火；白果收涩止带；桂枝温通经络、行气活血。该方健脾祛湿、清热解毒、化瘀消癥，可扶正祛邪、标本兼治。中药内服可以全身治疗，改善肌体的失衡状态，提高肌体的免疫功能。连续干预2个疗程后发现,新制易黄片联合辛复宁治疗宫颈HPV感染疗效显著，此全身和局部联合用药的治疗方法可以全面有效的杀灭病原体，提高宫颈高危HPV感染的转阴率。王华等[22]将72例患者随机分为治疗组(40例)与对照组(32例)。治疗组给予疣毒净胶囊进行治疗(紫草、虎杖、板蓝根、贝母、莪术、黄芪、白术、薏苡仁等)，该方药具有解毒燥湿散结、益气扶正消疣的作用。疣毒净胶囊治疗3个月后，结果表明,治疗组治愈率65.00%明显高于对照组40.63%(P<0.05)。治疗组中未转阴患者HPV DNA病毒负荷量明显低于对照组。张培影等[23]采用内、外同治的方法,口服选用具有益气温阳、清热扶正的方药(黄芪、党参、女贞子、黄精、大青叶、板蓝根、半支莲、紫花地丁等)，局部熏蒸外洗选用具有清热偶解毒、活血化瘀的方药(木贼草、制香附、白花蛇舌草、金钱草等)，治疗组显效率明显高于对照组(P<0.01)。可见，中药清热解毒扶正方治疗HPV感染者疗效显著。张培影等[24]应用木贼草、制秀附、薏苡仁、白花蛇舌草等研制了局部应用的补清方剂“薰洗Ⅰ号”，对首次放疗的80例Ⅰa～Ⅱb子宫颈癌患者随机均分至试验组和对照组。试验组常规放疗加用中药“薰洗Ⅰ号”局部治疗干预，对照组单纯常规放疗。结果表明,该方药通过扶正益气，清热化瘀，提高了机体免疫力，在降低HPV感染率和载量的同时能有效清除病毒感染。徐侠等[25]运用原位杂交技术检测218例宫颈组织HPV16/18型的表达水平，判定HPV16/18型感染对宫颈癌及癌前病变的诊断价值；应用中药清热解毒扶正方干预和治疗HPV感染患者，并观察用药前后变化。结果表明，原位杂交技术检测HPV16/18型对诊断宫颈癌及癌前病变具有早期、敏感、特异的特点；中药清热解毒扶正方干预、治疗HPV感染者疗效显著。

3.3 健脾法

脾主运化，为后天之本，四季脾旺则不受邪。现代研究表明,脾与免疫功能密不可分。所以补脾法可以通过调节疫功能而清除HPV感染。

王君[26]利用红外光联合逍遥散加减的方法治疗宫颈糜烂合并HPV感染。逍遥散的作用为健脾和营、疏肝理气、解毒散结。结果表明,该治疗方案即可治愈宫颈局部炎症，又可治疗HPV感染，降低宫颈癌的发生。张蔚苓等[27]采用山药(健脾益气)、生薏苡仁(健脾利湿止带)、黄柏(清热燥湿解毒)等药组成中药扶正解毒方，以发挥健脾益肾、祛湿解毒的功效。连续治疗2个月后结果表明,中药扶正解毒法能有效治疗宫颈HR-HPV感染，降低血清IL-18浓度，调节机体免疫应答，阻断宫颈病变进程。

3.4 祛湿化瘀法

李发枝[28]教授认为,宫颈HPV感染具有本虚标实的特点，以湿、瘀为标，湿热瘀滞肝经不畅为主要病机，李教授针对祛湿化瘀组方，采用清肝利湿、导热下行的中药(萹蓄、车前子、瞿麦)与行气活血，通络化瘀的中药(牡丹皮、柴胡、川楝子、延胡索)相配伍，诸药合用发挥利湿、化瘀、解毒之效。肖静等[29]给予治疗组疣毒净外洗液及点涂霜外用，对照组以生理盐水冲洗。疣毒净洗剂的君药(紫草、虎杖)具有燥湿、解毒之功效，臣药配以黄柏、苦参，君臣配伍共同发挥清热、解毒、燥湿的功效。疣毒净点涂霜中采用鸦胆子为君药(腐蚀赘疣、清热解毒)，配伍以紫草(解毒燥湿)、莪术(活血散结、化瘀止痛)等臣药。洗剂和点涂霜均可发挥清热燥湿、解毒化瘀之功。临床研究结果显示，疣毒净制剂可能通过下调 hTERT mRNA 表达、降低端粒酶活性，从而达到清除 HPV 感染、逆转宫颈癌前病变的作用。谢桂珍等[30]将60例宫颈糜烂并HPV阳性的患者随机分为观察组及对照组，每组30例，观察组采用中药宫颈炎I号方，对照组采用干扰素栓治疗。临床结果显示,宫颈炎Ⅰ号方可以明显提高HPV感染的转阴率，并具有缩短转阴时间的作用。方中蛇床子和龙血竭相配伍，从而发挥燥湿杀虫、活血化瘀、祛腐生肌的功效。于妍妍等[31]对符合宫颈高危型HPV感染随机分为清毒栓治疗组、干扰素治疗组、随访组。结果表明，清毒栓可使HPV感染转阴，并可能通过上调阴道免疫微环境中IFN-γ水平起到抗病毒的作用。清毒栓中连翘清热解毒，黄柏清热燥湿，莪术祛瘀行滞，消癥散结，紫草凉血解毒。四药配伍使用，共奏清热除湿、攻毒散结之功。程艳香等[32]观察并比较二黄散(由雄黄、黄连、白矾、冰片、铅粉组成)对HPV的治疗作用。二黄散主要成分雄黄是含砷矿物质，具有解毒杀虫、燥湿、止痒、祛腐的功效。结果表明，二黄散对HPV感染有一定的清除能力，且能逆转CINI级病变。

4 小结

随着现代医学研究的深入及中医药对HPV感染宫颈后临床治疗的发展，宫颈HPV感染的治疗手段和治疗中药会越来越多样化，治法和治则也会越来越丰富。中医药治药疗宫颈HPV感染具有应用简便、价格低廉、有效安全等多种优势,目前已经取得很好的临床疗效。应用中医药治疗宫颈HPV感染有着广阔前景，值得我们深入研究，且长期的临床实践和确切的疗效充分显示其独特的优势和强大的生命力。