霉菌毒素对肠道健康及微生物影响

李琳

（辽宁省抚顺市动物疫病预防控制中心 113006）

1 霉菌毒素与肠道健康

根据联合国粮食及农业组织和世界卫生组织的调查，约全球25%的作物如坚果、谷类和大米受到霉菌和真菌生长的污染。当人类和动物摄入受霉菌污染的食物或饲料时，胃肠道特别容易受霉菌毒素的影响。通常，胃肠道中的肠屏障对有害霉菌毒素有过滤作用。然而，已经发现一些霉菌毒素在胃肠道中发挥其有害作用。如真菌毒素可以改变正常的肠道功能。除此之外，一些霉菌毒素也影响肠道组织形态学。

1.1 单端孢霉素

单端孢属镰刀霉禾谷镰刀菌是产生单端孢霉素的主要真菌物种。Nathanail等（2015）研究发现，所有三氯噻吩在C12，C13位置含有环氧化物，这是其毒理学活性的原因。T-2毒素（A型）和DON（B型）是通过口服摄入引起毒性的主要霉菌毒素。Adhikari等（2017）研究发现，在动物（奶牛，猪，肉鸡和大鼠）中，单端孢菌毒素的毒性作用包括降低血浆葡萄糖、减少血细胞、白细胞计数、体重减轻、食物中毒性白细胞减少、肝脏和胃中病理变化。Wu等（2014）认为，涉及T-2和DON毒性的机制通常是通过氧化应激介导的脱氧核糖核酸（DNA）损伤和凋亡。此外，T-2和DON是众所周知的蛋白质合成抑制剂，其由位于60s核糖体亚基中的肽基转移酶的结合产生。Grenier和Applegate（2013）研究认为，在胃肠道中，在T-2和DON中毒后SGLT1（葡萄糖转运蛋白）mRNA表达受抑制导致葡萄糖吸收减少。除了葡萄糖吸收，SGLT1也负责水的重吸收，因此，SGLT1转运蛋白的减少也会导致腹泻。

1.2 玉米赤霉烯酮

玉米赤霉烯酮（ZEA）是一种霉菌毒素，主要由禾谷镰刀菌和镰刀菌在食品和饲料中产生。ZEA与FB和DON共同出现的高比率表明，这些真菌毒素可能涉及广泛的协同和加性相互作用。Lan等 (2009）研究认为，ZEA与日本、中国、澳大利亚和美国发生的结痂谷物中毒有关，症状包括恶心、呕吐和腹泻。尽管生殖器官是ZEA诱导毒性的主要目标，但ZEA对GI束的不利影响已有报道。Marin等（2015）研究认为，与其他霉菌毒素相比，ZEA摄入胃肠道的效果不会有害。使用肠上皮细胞研究表明，ZEA诱导细胞死亡而不改变跨上皮电阻所示的细胞完整性。相反，ZEA的代谢物显著降低细胞完整性。该研究表明，ZEA及其代谢产物在肠道中的作用不同。Abassi等（2016）证实，ZEA增强结肠癌细胞系HCT116的细胞增殖，增加集落形成和紧固的细胞迁移。

1.3 伏马菌素

Lerda（2017）报道，串珠镰刀菌是伏马菌素（FB1）的主要生产者，其中FB1是自然界中最丰富的。Gelderblom等（1988）研究发现，与大多数本质上是疏水性的真菌毒素相比，FB1是亲水性化合物，直到1988年才被其发现。Chilaka等（2017）报道，南非、意大利和中国的人类流行病学研究显示，食道癌与摄入含FB1的玉米谷物有关。Minervini等（2014）发现，FB1以浓度依赖性方式降低细胞活力和增殖。Angius等（2015）通过FB1积累鞘氨醇提出一种可能机制。在肠上皮细胞中，鞘氨醇积累阻断细胞中的G0/G1期并导致生长抑制和凋亡。二氢鞘氨醇的积累还改变空肠中的糖蛋白分布并导致FB1的跨上皮通道增加。此外，Romero等（2016）认为，FB1通过抑制紧密连接（TJ）蛋白表达水平改变了肠屏障的完整性。反过来，肠道通透性的增加促进细菌移位。一般而言，在肠道里FB1能增加肠细胞凋亡数量，减少肠屏障并引起免疫功能障碍。

1.4 赭曲霉毒素

Liuzzi等 (2017）认为，赭曲霉毒素主要由曲霉属和青霉属物种产生。赭曲霉毒素A（OTA）是该组中最普遍且相关的真菌毒素。OTA的主要靶向目标是肾脏。动物研究结果表明，OTA是一种有效的肾脏致癌物质。国际癌症研究机构（IARC）将OTA归类为2B组致癌物可能对人类致癌。除此之外，Ladeira等（2017）OTA是免疫抑制剂，致畸剂和肾毒性化合物。除对肾的不利影响之外，先前的研究还揭示了由OTA诱导的肠改变，OTA改变肠内营养吸收。体外研究表明，OTA通过SGLT1转运蛋白降低葡萄糖吸收。

1.5 黄曲霉毒素（AF）

黄曲霉毒素（AF）是由黄曲霉和寄生曲霉产生的霉菌毒素。Muhammad（2017）报道，人类食物和动物饲料中最常见的霉菌毒素是AFB1。实际上，AFB1是哺乳动物中最有效的致癌物质，被IARC列为I类致癌物。肝脏是AFB1的主要靶点。Mohd-Redzwan等（2013）研究发现，来自人类和动物的累积证据显示，AFB1和慢性霉菌病之间存在密切联系，而急性黄曲霉毒素引起腹痛、呕吐、水肿和死亡。像大多数霉菌毒素一样，AFB1损害胃肠道健康。在体外实验中使用结肠细胞系（Caco-2）来确定肠中的AFB1毒性。AFB1显著抑制细胞生长，增加乳酸脱氢酶活性并引起遗传损伤。发现AFB1细胞毒作用的机制与活性氧（ROS）生成有关，导致细胞膜和DNA损伤。

2 霉菌毒素与肠道微生物

肠道微生物群是环境物质与宿主代谢之间的重要桥梁。研究结果发现，肠道菌群与动物摄入的霉菌毒素具有重要的相互作用。通过代谢或结合霉菌毒素，微生物驻留在肠道并辅助宿主中的霉菌毒素去除。尽管一些微生物具有去除霉菌毒素的能力，但来自同一属的细菌不能去除霉菌毒素。有趣的是，很少有研究表明，霉菌毒素可以改变肠道微生物群，这些发现表明霉菌毒素和肠道微生物群之间存在双向相互作用。

3 小结

霉菌毒素扰乱肠道微生物群平衡，从而使肠功能失调并损害局部免疫反应，最终导致系统毒性及慢性霉菌病的发生。阐明肠道微生物群与霉菌毒素之间的相互作用及这种相互作用对于霉菌病的预防及治疗的意义在未来仍有巨大的探索空间。