分化型甲状腺癌被膜及被膜外微小侵犯与复发风险

胡厚洋，梁 军，张 腾，柏庆花，林岩松

1. 青岛大学附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003；

2. 中国医学科学院北京协和医院核医学科，北京 100730；

3. 北京大学国际医院肿瘤科，北京 100142

近年来，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)的发病率逐年上升［1］。外科手术、131I治疗、促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)抑制治疗是目前常规的治疗方法［2］。外科手术是DTC综合治疗的基础，术后需对患者进行全面的风险评估，其主要依据为术后病理结果，目的是预测患者的预后及指导后续的131I治疗及TSH抑制治疗［3］。目前最常用的术后评估系统是美国肿瘤协会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)提出的TNM分期系统及美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)提出的复发危险分层系统。TNM分期被用来预测患者的死亡风险，复发危险分层则用来预测复发风险以及指导131I治疗(低危不常规推荐，中危考虑，高危常规推荐)［3-4］。最新研究显示，甲状腺外微小侵犯(minimal extrathyroid invasion，MEI)对患者的死亡风险没有影响［5-7］，第8版TNM分期也完全取消了MEI作为Ⅲ期独立因素对死亡风险的影响［8］。根据希尔(SEER)数据库最新数据显示，DTC患者的5年生存率可达98%，因此，相对于死亡风险，DTC患者的疾病复发/持续存在是临床关注的重点。2015年版ATA指南将DTC的疗效反应分为：满意(excellent response，ER)、不确切(incomplete response，IR)、血清学改变(biochemical incomplete response，BIR)、结构性改变(structural incomplete response，SIR)，其中SIR预示着肿瘤的复发/持续存在。本研究采用治疗后的疗效评估系统来分析MEI对疾病复发/持续存在的影响，以期为复发危险分层提供更多临床依据，为后续131I治疗及TSH抑制治疗策略的制定提供更佳的理论基础。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2013年1月—2016年1月就诊于北京协和医院核医学科的非远处转移型DTC患者942例，纳入标准：① 甲状腺全切或次全切；② 接受至少1次131I清甲治疗；③ 无影像学及病理证明的远处转移；④ 随访时间大于等于1年。

本研究中943例DTC患者均行甲状腺全切或次全切，根据术前评估行中央区淋巴结清扫及选择性颈侧区清扫。术后于北京协和医院核医学科行131I治疗，首次131I治疗前均进行全面的术后评估，并停服甲状腺激素至TSH大于30 μIU/ mL。中低危患者131I治疗剂量为30 mCi，伴甲状腺外组织(喉、气管、食管、喉返神经、横纹肌等)侵犯的高危患者依据病情给予适当的131I治疗剂量(30～150 mCi)，治疗后1周内行全身显像［9］。治疗后3个月行首次治疗后评估，随后每6～12个月进行连续动态评估，并根据血清学指标及复发危险分层对甲状腺激素剂量进行调整［10］。

1.2 疗效反应标准及分组

疗效反应标准依据为2015年ATA指南(表1)。根据外科手术及131I治疗后是否达成SIR进行分组：

① SIR组：所有患者均在131I治疗后再次手术，病理证实为颈部疾病复发或持续存在。

② NSIR：经外科手术及131I治疗后疗效反应为非SIR的患者。

为进一步对比低危与微小侵犯的疗效反应，将患者分为低危组与微小侵犯组两组：

① 低危组：无局部或远处转移(符合全部条件)；所有肉眼所见的肿瘤均被手术切除；肿瘤没有侵犯周围组织；肿瘤不是侵袭型亚型，没有血管侵犯；无淋巴结转移；清甲成功后的全身131I显像显示甲状腺床以外没有碘摄取。

② 微小侵犯组：仅有术后病理提示的被膜及被膜外微小侵犯，其他同低危。

表 1 DTC患者131I治疗后的疗效反应评价标准Tab. 1 Criterion of response to 131I therapy stratification system in DTC patients

1.3 统计学处理

采用SPSS软件MacBook版，两组正态分布的资料采用t检验，二分类资料采用卡方检验，两组有序多分类变量及非正态分布资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 SIR的相关因素

本研究纳入942例非远处转移的DTC患者中，经手术及131I治疗后提示SIR者55例(S1组，5.8%)，非SIR者887例(S0组，94.2%)。SIR组在肿瘤大小(P=0.018)、淋巴结分期(P=0.008)及甲状腺外明显侵犯(P=0.008)方面高于NSIR组。两组患者在年龄，性别、多灶性、MEI等方面未见明显差异(表2)。

2.2 影响DTC发展为SIR的多因素分析

纳入因素：性别、肿瘤大小、单双侧、多灶性、淋巴结分期、MEI、甲状腺外明显侵犯。

采用逐步回归法得出进行多因素分析得出结论：肿瘤大小(P=0.007)与甲状腺外明显侵犯(P=0.036)是影响DTC复发/持续存在的主要因素，性别(P=0.972)、单双侧(P=0.916)、多灶性(P=0.344)、淋巴结分期(P=0.151)、MEI(P=0.673)尚不能认为与颈部复发明显相关(表3)。

相关性分析结果显示，MEI与DTC复发/持续存在未见明显相关性(r = -0.026，P=0.425)。

2.3 低危组与微小侵犯组患者一般临床特点及131I治疗后疗效反应差异

本研究中低危组患者39例，微小侵犯组65例，微小侵犯组在女性患者比率(P=0.018)、确诊年龄(P=0.033)方面略高于低危组，在肿瘤大小(P=0.517)、多灶性(P=1.000)、131I剂量(P=1.000)方面差异无统计学意义(表4)；低危组患者治疗后SIR率、NSIR率分别为2.6%、97.4%，微小侵犯组患者治疗后SIR率、NSIR率分别为1.5%、98.5%。两组患者的复发率差异无统计学意义(P=0.244，图1)。

为进一步探讨能否将微小侵犯组患者纳入低危组，本研究对比了纳入前后的疗效反应。取消甲状腺被膜及被膜外微小侵犯对复发危险的影响，低危组患者的数量由39增加至104，复发率由2.5%下降为1.9%，最佳治疗反应达成率由79.5%提升为87.5%；相反，中危组患者数量下降，疗效满意率下降(70.4% vs 68.1%)，复发率升高(4.7% vs 5.0%，图2)。

表 2 两组患者临床病理特征与SIR率的关系Tab. 2 Association between clinicopathologic features and SIR rate in two groups

表 3 DTC患者疾病复发/持续存在的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of SIR according to clinical pathologic factors in DTC patients

表 4 低危组与微小侵犯组一般临床病理特征比较Tab. 4 Comparison of clinical pathologic features between low-risk group and minimal extra-thyroid invasion group

图 1 低危组与微小侵犯组患者的131I治疗疗效Fig. 1 Comparison of response between low-risk group and MEI group

图 2 MEI调整为低危因素前后疗效对比Fig. 2 Comparison of the response before (A) and after (B) classifying MEI into low-risk factors and after

3 讨 论

DTC患者即使经过规范化治疗，包括外科手术、131I治疗和TSH抑制治疗，复发率仍可达20%～30%，因此，对其复发的监测是临床工作的重点［11-12］。在第7版TNM分期中，MEI被作为T3分期的独立影响因素，年龄大于45岁伴MEI患者亦因此被分至更高的分期(Ⅲ期)。有研究报道对仅伴有MEI的DTC患者进行了大样本长期随访，证实了其对患者生存率基本无影响［7，13］；其他研究亦显示，MEI不是影响患者死亡的主要因素［14-15］，因此，第八版TNM分期完全取消了MEI对死亡风险的影响(归为T1或Ⅰ期)。目前，针对DTC患者进行131I治疗的主要依据为ATA复发风险分层，而MEI在复发危险分层中仍然被作为中危的独立影响因素。因此，有关MEI对疾病复发的影响仍存在争议［16］，本研究重点探讨了MEI与非远处转移DTC颈部疾病复发或持续存在的关系。

疗效评估体系是2015年版ATA指南中的亮点，它有助于实时动态评估患者对治疗的反应。研究显示，获得ER患者的10年疾病相关死亡率小于1%，可认为达到“无病生存状态”，SIR代表外科手术及131I治疗后疾病复发或持续存在，其中局部转移者10年死亡率约为10%，远处转移者升至50%［17］。本研究中采用ATA疗效反应对影响DTC复发的危险因素进行评价，发现SIR组与非SIR组的MEI发生率无明显差异，有关SIR的多因素分析亦显示MEI不是影响DTC颈部复发的独立因素，并被进一步MEI与SIR的相关性分析结果(r = -0.026，P=0.425)所证实。这提示，MEI这一特征未对DTC的局部复发产生影响，尚不足以成为DTC患者复发的独立危险因素。

本研究又追踪了不伴有其他中、高危因素仅伴有MEI患者的疗效反应，并与低危组患者进行了一般临床病理特点及疗效反应的对比。微小侵犯组女性比率更高，年龄稍大，女性患者在临床疗效及预后中略优于男性患者，年龄在非远处转移患者中的影响并不显著；两组患者在肿瘤大小、多灶性、131I剂量方面差异并无统计学意义。131I治疗后两年的动态评估中，仅伴微小侵犯组患者ER率高达92.3%，复发率低至1.5%；该组复发率与低危组差异无统计学意义(1.5% vs 2.6%，P=0.244)，这再次提示，MEI不足以成为复发的独立影响因素。基于上述的研究结果，我们进一步尝试取消MEI这一特征对复发的影响，重新对患者按复发风险进行分组，发现虽然6.9%的患者因取消MEI这一特征的影响从中危组重新纳入至低危组，低危组患者整体ER率并未因人数的增加而出现明显差异(87.5% vs 79.5%，P=0.056)，其复发率稍有下降(1.9% vs 2.5%，P=0.244)。这说明若取消MEI的独立中危因素而将其纳入低危组，低危组患者同样会取得良好的预后，这使得复发危险分层更趋合理，也避免了因MEI对DTC患者过于积极的治疗与随访，本研究亦有望为复发危险分层的修正提供依据。

此外，本研究的多因素分析显示肿瘤直径是影响SIR的独立因素(P=0.007)，其他相关研究亦显示，肿瘤直径越大，DTC患者的复发/死亡率越高［18-19］。这提示，在复发风险中，肿瘤直径有可能是比MEI更值得关注的因素。目前，肿瘤直径在复发危险分层中并未提及，有关肿瘤直径与复发风险的关系尚有待进一步研究。

综上，甲状腺被膜及被膜外微小侵犯尚不足以作为DTC颈部复发的影响因素。

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