脂联素与糖尿病及其并发症的关系研究

徐丽英 钟萍 曹烨民

[摘要] 脂联素是脂肪细胞分泌细胞因子，它可与受体结合，具有改善糖、脂代谢，增加胰岛素敏感性，保护血管内皮细胞的功能。心血管系统中，其具有抗炎、抑制动脉粥样硬化等作用。脂联素与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病发病风险相关，并可降低高血压的发病风险。脂联素在不同种族、年龄、性别的群体中的表达有差异。脂联素具有保护心血管的作用，可预示糖尿病大血管严重程度。本文就脂联素的受体、信号传导，脂联素与血管危险因素及糖尿病大血管、微血管病变的相关性进行了综述。

[关键词] 脂联素；炎症；动脉粥样硬化；糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（a）-0029-04

Relationship between adiponectin and diabetes mellitus and its complications

XU Liying1 ZHONG Ping2 CAO Yemin1

1.Department of Vasculitis， Shanghai TCM-Integrated of Shanghai University of Chinese Medicine， Shanghai 200082， China； 2.Department of Encephalopathy， Shanghai TCM-Integrated of Shanghai University of Chinese Medicine， Shanghai 20082， China

[Abstract] Adiponectin is a cytokine secreted by dipocytes. It binds to receptors and has functions to improve sugar and lipid metabolism， increase insulin sensitivity， and protect vascular endothelial cells. It has anti-inflammatory and anti atherogenic effects in cardiovascular system. Adiponectin is associated with insulin resistance， obesity， and the risk of developing type 2 diabetes， and can reduce the risk of developing hypertension. Adiponectin is expressed differently in groups of different races， ages， and genders. Adiponectin has a cardiovascular protective effect and can predict the severity of diabetic large blood vessels. This article reviews adiponectin receptors， signal transduction， and the association between adiponectin and vascular risk factors， diabetic macrovascular and microvascular lesions.

[Key words] Adiponectin； Inflammation； Atherosclerosis； Diabetes

2型糖尿病、动脉粥样硬化等的发生均与炎症有关。动脉粥样硬化是一种慢性炎症病变，低度炎症是糖尿病的大血管及微血管的并发症病变原因之一。目前研究发现脂联素一个重要的抗炎因子。脂联素（adiponectin，APN）是由是脂肪细胞特异性分泌的一种血浆激素蛋白，是肥胖基因编码的蛋白质产物，是1995年在小鼠3T3-L1前脂肪细胞系的分化过程中发现的一种特异性血浆蛋白[1]。它在人体血浆中含量为5～30 mg/L，约占血浆白蛋白的0.01%[2]。此外，APN的基因多态性可独立影响体重、体脂分布和高血糖的发生[3]。在众多脂肪因子中，APN被认为是最重要的脂肪保护因子。作为调节的糖、脂肪代谢的重要因子，其具有抗炎、抗高血糖、抗动脉粥样硬化作用，被认为是调节脂肪-血管轴重要因子[3]。低水平的APN还与内皮损伤显著相关[5]。本文综述了APN与其受体及信号传导、血管危险因素以及糖尿病血管病变的关系。

1 APN与其受体及信号传导

人类APN是由244个氨基酸和4个不同区域的编码成蛋白质，大小为30 kDa（分子量），在结构上属于补体1q家族。它可形成不同的多聚体，不同的结构形式对其受体的亲和力有轻微差异，APN与其受体结合可发挥多种生物学效应。APN以3种形式存在血浆中，即三聚体、六聚体、高相对分子质量（HMW）多聚体。APN存在3种受体，即APN受体R1（AdipoR1）、APN受体R2（AdipoR2）和T-钙黏素（T-cadherin）。AdipoR在心、肺、肾、脾、睾丸及巨噬细胞中均有表达，AdipoR1 mRNA在骨骼肌含量多，其表达产物是具有高亲和力受体及与APN低亲和力受体；AdipoR2 mRNA主要在肝脏中表达，其表达产物是APN等具有中等亲和力受体，可以增强骨骼肌和肝脏的脂肪酸氧化，减少肝脏糖异生，增加细胞对葡萄糖的摄取，抑制炎症和氧化应激反应[5]。T-cadherin的激活可以保護血管内皮细胞免受氧化应激反应导致的细胞凋亡的影响[7]。APN通过多种途径发挥抑制胰岛素抵抗和动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）功能，对心血管起正性保护作用[8]。

APN信号通路复杂多样。它与受体结合后，除了可通过氧化物酶体激活受体（PPAR-A）通路、腺苷酸活化蛋白激酶级联反应（AMPK）传导途径、介导APN传导通路的蛋白质（APPL1）依赖的传导途径、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途径进行信号传导，还可通过胰岛素间信号通路[9]进行信号传导。PPAR-A能够通过介导脂肪酸的转运蛋白及脂肪酸的转位酶表达增强，从而加速脂肪酸的跨膜转运，同时作用于肝脏和巨噬细胞的LPL基因表达调控，进而增强三酰甘油的水解利用。AMPK传导途径存在于绝大多数细胞类型中，APN能够使AMPK活性域内172位的苏氨酸残基发生磷酸化，最终促成了线粒体内脂肪酸的氧化。APN通过AMPK依赖性途径增加C2C12肌细胞和大鼠脂肪细胞中葡萄糖的摄取，从而抑制糖原合成[10]。APPL1依赖的传导途径及AMPK通路可使得APN具备了下调mTOR-S6K负抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）的功能，这可以大大提高胰岛素增敏效率。Lim等[11]研究证实APN及其受体具有多层面的胰岛素增敏效能，且这种功效是通过它独特的促外分泌途径。

2 APN与血管危险因素

2.1 APN与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化与脂代谢发生、发展密切相关。APN可增加脂肪酸进入肝脏和骨骼肌细胞中氧化量，改善脂代谢，保护血管内皮[12]。APN并可通过竞争性结合血小板衍生因子受体、特异性结合血小板衍生因子，显著抑制血小板衍生长因子与受体结合，从而抑制平滑肌细胞的增殖与迁移，抑制动脉粥样硬化[13]。动脉粥样硬化也是慢性非特异性炎性反应过程，APN具有抗炎作用机制[14]：①抑制巨噬细胞A类清道夫受体的表达，从而抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞；②调节肿瘤坏死因子-α，改变内皮细胞的炎性反应；③抑制炎性反应过程中血管细胞因子和黏附因子的表达；④降低细胞氧化应激反应的作用。

2.2 APN与代谢综合征

APN与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的关系是其与多种心血管危险因素关系的集合，主要心血管危险因素包括高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与以上高危因素均有密切关联，已成为MS的重要危险因素。机体脂肪分布不均是导致肥胖的重要原因，而内脏脂肪的堆积更成为了IR及MS的重要发生因素。因此，APN作为脂肪细胞分泌的重要脂肪因子，与机体脂肪的分布、代谢及IR、动脉粥样硬化均有密切联系。国外研究表明[15]，给予MS及肥胖患者外源性APN可改善IR。郭燕等[16]将136例MS患者作为MS组，136例体检完全不具备MS组分的正常者作为对照组，对相关检查结果进行数据统计分析，发现血清APN的下降可能是IR上升的影响因素，可作为监测指标指导疾病管理。目前已发现多个APN基因位点与MS的发病相关[17]，多项研究显示[3]，低APN血症可预测2型糖尿病的发病风险。

2.3 APN与高血压

高血压为全球脑卒中最常见的危险因素。高血压使脑微血管动脉压力和血流量增大，从而导致血管内皮细胞与平滑肌细胞撕裂。内皮型一氧化氮可促进血管舒张，抑制单核细胞的黏附及血小板聚集；APN与其受体-1和受体-2结合后，可通过激活AMPK途径，促进内皮型一氧化氮合酶的产生，从而舒张血管和抑致炎症[18]。研究发现[19]，被剔除APN基因的小鼠，其血管壁内皮一氧化氮水平减少。部分临床研究表明[20]，血浆APN水平与动脉血管舒张呈正相关。根据APN对血管功能影响，推测其低水平可增加高血压的风险。一氧化氮可降低血小板聚集，并促进血管舒张，推测APN可降低高血压的发病风险。孟莉等[21]对原发性高血压合并高血脂患者进行相关研究，发现患者血清APN水平明显低于健康人（P < 0.001），不同血压级别高血压病患者血清APN比较差异无统计学意义。

2.4 APN与生活方式

王遂军等[22]对390名居住上海地区的中国人应用磁共振扫描测定局部体脂，放射免疫分析法测定血清APN水平来探讨中国人血清APN水平与肥胖及肥胖类型的关系，结果发现，女性血清APN水平显著高于男性（P < 0.01），超重/肥胖者血清APN水平较正常体重者显著下降（P < 0.05）。李青等[23]将青年、中年、老年高血压患者各300例作为研究对象，比较3组间血清APN的差异，发现不同年龄段的3组高血压患者血清APN水平存在显著的差异，老年组血清APN含量最低（P < 0.05）。高血压患者随着年龄的增长，血清APN含量降低，抵抗素水平含量增高，且老年高血压患者血清IR及血清APN与其血压水平存在显著的相关性。岳阳等[24]对延边地区小学生APN水平研究中发现，APN水平与体重指数（BMI）呈负相关（P < 0.01）。各种族的APN水平可能存在差异，金善姬等[25]比较延边地区结朝鲜族和汉族居民脂肪细胞因子表达水平，发现朝鲜族居民APN水平低于汉族居民，故不同种族的APN表达水平不同。

3 APN与糖尿病大血管病变

糖尿病患者发生外周动脉硬化的病理生理过程与非糖尿病患者伴随的代谢紊乱、血管炎性反应增强、细胞类型及组成改变等多种因素使其动脉粥样硬化过程加速，并导致受累血管分布及病变程度有所不同。糖尿病所涉及到的大血管病变包括心、脑血管及外周动脉病变。王立坤等[26]指出，APN水平在糖脂代谢、动脉内皮细胞受损、平滑肌细胞增生、脂质沉积、糖尿病患者动脉粥样硬化形成与发展的过程中具有协调作用。2型糖尿病患者血管并发症评价指出，患者APN的高水平表达，一般無大血管的病变[27]。刘超等[28]对糖尿病组及糖尿病合并大血管病变组（包括下肢动脉闭塞）进行血脂、APN等研究，发现血清APN的水平可能在一定程度上反映了2型糖尿病伴大血管病变患者严重程度和整个机体的炎症状态。

国外研究表明[29]，血清APN水平与心血管因素相关。它对心血管的保护作用已被广泛研究。Lau等[30]制备了成年雄性小鼠的心肌缺血模型，通过改变缺血灌注间期，测定脂肪细胞APN的核糖核酸和蛋白表达以及血浆APN的浓度，结果显示APN显著减少了心肌缺血再灌注损伤。Zhang等[31]发现再灌注前10 min给予APN（2 g/g）显著提高了心脏蛋白激酶A的活性，从而减少氧化应激，缩小了梗死面积。研究发现[32]，APN与脑卒中的发病风险相关，低APN水平与卒中发病风险增加相关。糖尿病外周病变往往累及更远端的血管，且病变更为弥漫和严重。姚伟等[33]研究显示，APN在下肢血管病变发生、发展过程中起着重要的作用，对2型糖尿病患者下肢血管病变诊断具有重要意义。徐明等[34]研究显示，2型糖尿病及伴大血管病变患者血清APN水平降低。

4 APN与糖尿病微血管病变

糖尿病的微血管病变是较常见的糖尿病并发症，以组织、器官的微血管的结构和功能改变为主，主要包括糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等。王立坤等[35]研究发现糖尿病微血管病变组的血清APN水平显著高于糖尿病无微血管病变组。许娜等[36]发现糖尿病肾病组较体检正常组APN降低，且其随着蛋白尿增加而逐渐升高。Tavridou等[37]在对糖尿病肾病患者研究中发现，血浆APN在糖尿病肾病的各个分期中与过氧化低密度脂蛋白呈负相关，与疾病严重程度显著相关（P = 0.002）。郭翀等[38]在APN与2型糖尿病及早期糖尿病肾病相关性研究中测定了三组不同人群的APN浓度，发现糖尿病肾病早期血清APN浓度明显降低，并且随着病程进展逐渐降低。屠叶平等[39]检测糖尿病肾病患者血清APN水平，分析与肾小球滤过率的关系，结果表明，APN随着糖尿病患者严重程度升高，且糖尿病肾病肾小球滤过率和APN水平明显降低，且APN与肾小球滤过率呈正相关。林忆阳[40]研究发现，2型糖尿病肾病患者血清APN水平随着尿蛋白、血肌酐水平的升高而升高，且与脂代谢显著相关。

5 展望

APN具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用，与其受体结合后通过信号通路可修复损伤的血管内皮细胞，但其对糖尿病大血管及微血管中的作用的具体机制尚不明确，且APN与血管病变程度方面尚未有一致结论。此外，APN可抑制局部慢性低水平炎性反应，近年来其因抑制炎性反应作用而备受关注。APN与糖尿病血管关系的研究较少，尤其是其对外周血管抗炎机制。APN对糖尿病外周血管保护机制、其与病变程度差异相关性均有待进一步深入研究。

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（收稿日期：2018-01-22 本文编辑：任 念）