急性创伤性凝血病：分子机制及诊疗进展

文 科,林哲绚,韩 溟

创伤是引起人类死亡的第二大原因[1]，其中约有40%的创伤患者死于伤后难治性出血[1]，而引起难治性出血的原因是内源性凝血功能障碍即急性创伤性凝血病(acute coagulopathy of trauma，ACoT)。ACoT是指严重创伤打击后机体出现急性凝血功能紊乱，表现为凝血功能异常引起的难控性、病理性出血，出血从创伤局部迅速进展为弥漫性出血，患者最终死于大量失血。其发生与失血性组织低灌注和严重组织损伤有关，并与患者愈后密切相关。虽然限制性液体复苏和损害控制理论已经广泛应用，但难治性出血仍是创伤患者死亡的主要原因。目前，欧洲严重创伤出血及凝血病处理指南自2007年发布后，已连续多次更新，且我国创伤急救领域专家就创伤性凝血病的诊断及应急处理已达成共识，提高了创伤外科医师对ACoT的认识和救治水平[2-3]。然而创伤性凝血病的发病机制仍不清楚。严重创伤后可能发生血小板功能异常、内皮细胞激活、内源性抗凝、纤维蛋白原重塑和纤溶亢进。本文就ACoT最新的研究进展做一综述。

1 病理生理

目前认为，创伤性凝血病是涉及多个系统的病理生理过程。在凝血病动物模型及创伤患者中，失血性组织低灌注和严重组织损伤被认为是发病的关键因素[4-5]。创伤性凝血病早在20世纪50年代朝鲜战争时已被报道[6]，研究发现严重创伤患者凝血酶原时间(prothrombin,PT)和活化的部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin times，APTT)延长，且凝血障碍程度与输血量呈正相关。这一现象被解释为创伤后凝血因子和血小板消耗，而液体复苏和输血的稀释作用导致凝血障碍进一步恶化。创伤性凝血病被Brohi等[7]定义为严重创伤患者送达急诊室时PT、APTT较正常升高1.5倍。

随着基础研究的进展，创伤性凝血病机制的核心已由最初的大量出血及液体复苏引起的血浆稀释模型转变为涉及内皮损伤、蛋白质C系统、血小板微泡及纤溶系统的细胞分子模型。内皮细胞损伤、血小板功能紊乱及内源性小分子(如蛋白质C、多配体聚糖-1、纤溶酶原激活物抑制物-1、纤维蛋白溶解抑制物等)共同参与了凝血病的发生与发展[8-11]。目前认为，6个关键发病环节在创伤性凝血病发生发展过程中起重要作用：组织及内皮损伤、休克、血小板功能紊乱、纤溶亢进、低体温、酸中毒(图1)。

图1 创伤性凝血病的病理生理过程

创伤导致的失血性休克及组织损伤可共同激活神经-体液轴，同时诱发蛋白质C系统激活，致内源性抗凝，纤溶亢进，血小板功能紊乱和纤维蛋白损耗。休克后液体复苏可能引起血液稀释、低体温及酸中毒。这些病理生理过程共同诱发创伤性凝血病。

1.1内皮损伤 血管内皮不仅是血流屏障，更是一个具有代谢、分泌及免疫功能的散布的动力学器官，完整的血管内皮抑制血小板沉积，分泌多种血管活性物质，参与血管舒缩、血液凝固及纤溶、炎症反应[12-14]。机体遭受严重创伤时，产生应激性“格斗或逃跑反应”，神经-体液轴被激活导致儿茶酚胺大量释放[15]，同时炎症系统也被激活。这两种通路均可激活内皮细胞[16]，导致多糖蛋白质复合物降解[11]，使抗凝及促纤溶的蛋白质表达增加。血管内皮细胞膜上的多糖蛋白质复合物在微脉管完整性及与血流相互作用中起着重要作用[17]。多糖蛋白质复合物脱落可诱导凝血酶产生，蛋白质C活化和纤溶亢进，具有内源性肝素化的潜在抗凝效应[18- 19]。多配体聚糖-1(Syn-1)是内皮细胞多糖蛋白复合物降解脱落的可溶性产物，被认为是内皮细胞糖衣完整性的标记物[20]。最近研究发现，创伤患者入院时血浆Syn-1维持在较高水平，并且与交感肾上腺系统亢进、炎症反应、低蛋白质C水平、纤溶亢进和APTT延长有关[11]，说明创伤患者存在血管内皮损伤，而损伤释放的Syn-1可能与炎症、凝血功能改变有关。基于目前研究，有学者提出创伤后"血管内皮细胞病"假说，但需进一步研究体内微血管系统的变化。尽管如此，在失血性休克及创伤性凝血病动物模型中，已发现儿茶酚胺剩余与内皮多糖蛋白质复合物脱落降解有关，且Syn-1与凝血病发生有关[21-22]。因此，保护内皮细胞完整性已被认为可能是未来治疗ACoT的潜在靶点[23]。

1.2蛋白质C系统 蛋白质C(PC)是一种维生素K依赖的糖蛋白，当凝血酶与其受体结合，PC可被激活，PC可进一步与跨膜糖蛋白结合形成凝血酶-血栓调节蛋白复合物(Thrombin-thrombomodulin,T-TM)[24]，该复合物可正反馈促进PC活化[9]。现多认为，凝血酶-血栓调节蛋白-蛋白质C抗凝系统是最基本的抗凝机制[25]。Brohi等[25]发现创伤患者血中血栓调节蛋白升高与血浆蛋白质C水平降低有关，认为蛋白质C降低的原因是凝血酶结合血栓调节蛋白后使蛋白质C成为活化态。后续研究证实活化蛋白质C(activated protein C，aPC)浓度在严重创伤患者中确有升高[26]。aPC可致APTT/PT延长，降低血凝块硬度。Floccard等[27]发现，多糖蛋白质复合物的降解及组织低灌注也可引起PC的早期消耗、血栓调节蛋白的升高及V因子减少。内皮缺血缺氧损伤的同时，多糖蛋白质复合物降解及PC途径被激活[24- 25,28-29]。aPC可通过以下机制导致ACoT的发生：(1)aPC通过其蛋白酶活性水解结合再激活态凝血因子Ⅴ及Ⅷ上的短肽，从而使Ⅴa及Ⅷa失活，抑制外源性凝血途径[26]；(2)aPC可抑制纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1)，对纤溶系统去抑制，促进纤维蛋白溶解[25,30]。

总之，低蛋白质C和高血栓调节蛋白复合物水平与重症创伤患者愈后密切相关。重度创伤更易发生组织低灌注，同时低PC与PT、APTT延长及纤溶亢进有关。因此，蛋白质C假说，似乎是ACoT的一种潜在的机制，也符合目前的新观点，认为APTT和INR升高与液体复苏所致血液稀释关系不大，即使未接受液体复苏的创伤患者仍可发生创伤性凝血病[27]。

1.3纤维蛋白原和纤溶亢进 纤维蛋白原作为凝血酶的底物，由两组(α、β、γ)多肽链通过二硫键连接组成。凝血酶可分别切断纤维蛋白原α链与β链氨基末端的血纤维蛋白肽A和B(fibrinopeptide A, B)，生成纤维蛋白单体[31]。在活化的凝血因子XIII辅助下，纤维蛋白单体间以共价键相连，形成稳定牢固的不溶性纤维蛋白，完成凝血过程[32]。研究表明纤维蛋白原水平降低与ACoT患者及动物模型高死亡率和愈后有密切关系[33-34]。创伤严重度评分(ISS)>15的严重创伤患者中纤溶亢进的发生率>80%[35]，而ACoT患者补充纤维蛋白原可改善愈后[34]。创伤患者死亡的一个重要原因是纤溶亢进[36- 37]。凝血酶可激活凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物(thrombin-activated fibrinolysis inhibitor，TAFI)和PAI-1，从而会抑制纤溶酶激活。当出现内皮细胞损伤时，凝血酶可结合跨膜糖蛋白血栓调节蛋白，后者可激活蛋白质C，aPC将会消耗PAI-1，产生对纤溶活性的脱抑制(de-repression)效应[38]。有研究表明，纤溶亢进在严重创伤患者中发病率约8.25%，并且这些患者都表现出恶性纤溶亢进、100%病死率及无法测得纤维蛋白原浓度。在严重创伤患者中，纤溶亢进多发生在伤后1h，可能发生凝血病及失血性休克相关性死亡[36]。近年来，TAFI的意义被逐渐重视，当纤维蛋白的赖氨酸残基羰基末端被凝血酶移除，同时抑制纤维蛋白溶解，凝血酶激活的纤溶抑制物将会被激活[39]。Lustenberger 等[39]最近发现ACoT患者入院时血中TAFI活性明显低于非ACoT患者，且这种情况持续约8d。此外，患者入院时TAFI活性与24h输血量呈负相关，说明创伤后急性期TAFI含量及活性与伤后凝血功能异常密切相关。

1.4血小板功能紊乱 血小板是止血系统细胞模型的核心[40]。Kutcher等[41]发现，在101名创伤患者中，即使有内源性血小板激动剂(如ADP)的刺激，其中约有45.5%的患者也会出现血小板聚集障碍。而血小板功能障碍在系统性纤溶亢进病理生理过程中起着重要作用[42]，比如严重外伤患者出现ADP通路受损时，机体对tPA的敏感性会上调[43]。近年研究发现，在血小板静息及激活态均可形成释放大量的血小板微泡(platelet-derived microparticles，PMPs)，并且血小板微泡可能在机体止血及血栓形成过程中发挥着重要的作用。Ponomareva等[10]通过透射电镜观察到，PMPs可能通过血小板质膜内陷出芽及开放的微管系统释放到细胞外。PMPs表面存在大量促凝的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)，后者可结合凝血因子形成高度活化的凝血复合物，PS(+)PMPs刺激凝血酶生成的效力比活化的血小板强50到100倍[44- 45]。临床研究发现，PMPs在机体含量丰富且有较强的促凝活性，创伤患者入院时其含量降低可致血凝块强度降低，并且其含量与创伤患者入院后输血量及病死率有关[46]。因此，PMPs水平降低可能是血小板功能紊乱的一个独立危险因素。有报道，PMPs可能参与促炎反应，诱发多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征[47-48]。由此可见，PMPs可能是凝血和炎症的中间调节点，低PMPs水平与创伤患者入院时血凝块形成受损有关，参与了早期ACoT的发生发展[46]。然而，目前基于PMPs在ACoT中作用的研究较少，有学者推测，输入富PS(+)PMPs血浆可能在创伤救治中发挥积极作用[46]。

1.5恶性循环：低体温、酸中毒、血液稀释 低体温、凝血障碍及酸中毒是经典的“死亡三角”。研究表明，中度创伤患者凝血异常发生率仅为1%，而重度创伤(ISS >25分)患者合并组织低灌注时，凝血异常的发病率可升至39%。当患者ISS>25分且合并酸中毒(pH<7.1)、低灌注(收缩压<70mmHg)、低体温(T<34℃)时，发病率甚至可达到58%～98%[49]。低体温及酸中毒均可降低血浆凝血因子的反应速率，体温下降1℃反应速率将下降5%左右，从而导致凝血异常。低体温还可抑制凝血酶产生及纤维蛋白原合成，但不会影响纤维蛋白原的降解。而酸中毒对凝血因子复合物影响显著，当pH为6.8时凝血因子复合物的活力可低至20%[50]。此外，酸中毒可干扰活化的血小板表面带负电荷的磷脂对凝血因子活化的促进作用，并影响凝血因子间的相互作用[51]。

近几年，血液稀释也被加入危险因素之中，成为"死亡四部曲"，它是指在失血性休克治疗过程中，无指征的过度进行液体复苏，导致凝血因子被进一步稀释。血液稀释的原因主要有两方面，即生理性和医源性。组织间隙液进入血管导致凝血因子稀释。同时盲目的临床补液可使血液稀释进一步恶化。在体内外研究中证实，这种稀释性凝血异常与补液量呈正相关[52]。

2 ACoT的诊断及治疗

目前的研究认为，创伤状态下凝血系统、炎症系统及细胞系统(血小板及内皮细胞)功能紊乱，相互作用，诱发创伤性凝血病。创伤引起的组织损伤、组织因子暴露、炎症因子瀑布式释放，最终将导致休克、低氧血症及ACoT。因此，需要快速诊断并及早干预。目前诊断ACoT主要有两种方式：凝血功能检查和血栓弹力图TEG(thromboelastography)。

凝血功能检查包括PT、APTT和INR和凝血因子。目前ACoT的实验室诊断标准(其中一项)：(1)PT>18s；(2)APTT>60s；(3)凝血酶时间(thrombin time，TT)>15s；(4)凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio，PTr)>1.6 ；(5)有活动性出血或潜在出血，需要血液制品或者替代治疗[53]。凝血功能检测简便，但不能反应血小板功能、凝血酶及整个凝血系统的功能。

TEG 和旋转式血栓弹力图(rotational thromboelastometry，ROTEM)则可测量凝血块强度及血凝块形成时间，其优势在于获取结果迅速，反应系统凝血功能，因此可及时诊断创伤性出血，同时指导临床补液。大量研究表明，TEG和ROTEM在诊断ACoT方面优于传统的止凝血功能检测，因为其诊断敏感性更高[54]。通过TEG测定能够更早期诊断ACoT。理解ACoT的机制有助于指导纠正急性凝血功能紊乱。近年来损伤限制性液体复苏已经得到广泛应用，这一治疗措施可缩短休克持续时间，降低血液稀释和低体温发生的风险[55]。临床研究发现，新鲜冰冻血浆、重组FⅦa、抗纤溶及维生素B6联用丰诺安等治疗对纠正ACoT患者凝血功能紊乱可能有积极的作用[56-57]。欧洲的治疗指南提出，快速创伤评估、院前急救、院内管理及凝血对症处理应作为指导临床医师救治ACoT的一般程序，并建议将其纳入临床路径管理，有助于指南的实施[2]。

从本文看出，蛋白质C系统、内皮系统损伤及PMPs可能在ACoT的发病中起着重要的作用。因此，需要进一步研究其发病的分子机制，希望能寻找新的治疗靶点，以提供直接有效的治疗措施，改善患者预后。

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