对咀嚼片生物等效性给药方式的探讨

冯贻东 殷佳楠

生物等效性(bioequivalence studies, BE)研究是我国仿制药一致性评价中的重要组成部分, 主要研究对象之一为口服固体制剂。普通速释片剂的研究过程与经验相对成熟, 但是特殊剂型如咀嚼片在临床中, 由于综合相关指导原则与药品说明书相关信息不能严格对应, 往往造成研究者对于咀嚼片在给药中是否咀嚼, 或是咀嚼到何种程度具有一定的迷茫性。目前除相关指导原则外, 尚未见对于咀嚼片BE给药方式规定的讨论文献。并且在我国报道的BE文献中, 针对咀嚼片的文献中给药方式的细节描述较为少见。因此本文拟通过调查我国相关文献, 我国以及FDA的BE指导原则等相关信息,希望能为相关研究人员在进行咀嚼片的BE给药方式提供相关的理论依据与参考。

1 咀嚼片给药方式对于BE的影响

咀嚼片剂型拟解决药物溶出问题或解决部分用药人群吞咽困难问题。与整片比较, 咀嚼后的片剂相当于进行了简单的粉碎, 由于其在体内的颗粒大小导致的比表面积差异, 其溶出行为与未进行粉碎的片剂可能会有较大的区别［1-3］。因此, 对于解决吞咽困难用的咀嚼片与为了解决药物溶出问题的咀嚼片, 在用药后都面临的问题就是咀嚼与整片吞服的BE的体内溶出与吸收是否等效。因此, 咀嚼片不同的服用方式有可能影响BE临床试验设计的人体数量乃至BE实验的成败。

2 指导原则与药品说明书引发的困惑

2010 版欧洲药品评价局(EMEA)BE指导原则“Other oral formulations such as orodispersible films, buccal tablets or films, sublingual tablets and chewable tablets may be handled in a similar way as for ODTs.Bioequivalence studies should be conducted according to the recommended use of the product［4］.”

2013 版FDA BE指导原则“E.Chewable Tablets：Applicants should administer chewable tablets according to the directions on the label.If the label states that the tablet must be chewed before swallowing, the product should be chewed when administered in BE studies.If the label gives the option of either chewing the product or swallowing it whole, the product should be swallowed whole, with 240 mL of water, when administered in BE studies.We also recommend that you conduct in vitro dissolution testing on intact, whole tablets of the chewable drug product［5］.”

2016 版cFDA“以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体BE研究技术指导原则”：“咀嚼片BE研究的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼,则进行BE研究时, 受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服, 则BE研究时, 要求以240 ml水整片送服［6］。”

然而在实际操作过程中, 由于药品说明书中的书写方式与指导原则中不能精确吻合, 因此带来在BE中药物服用方式的问题。例如：有的国产或进口药品咀嚼片说明书未说明是否咀嚼后使用, 那么如果遇到类似问题, BE中应该如何进行给药。因此, 由于说明书与指导原则中的文字的不一致,而导致BE中使用方式的困惑。另外, 由于美国FDA指导原则中表明, 说明书中“If the label states that the tablet must be chewed before swallowing”中的“must”字样, 也会带来困惑,虽然有药品说明书中要求服用中有“必须”咀嚼后使用的字样, 但是在实际咀嚼片说明书中较少见到“必须”的字样。基于以上现象, 本文对相关资料进行了收集与整理, 以明确相关给药方式的理论依据。

3 美国FDA具体品种的BE指导原则比较

截止到本文时间, 美国FDA针对于具体品种的BE指导原则约38个, 排除重复以及修订稿等, 共约17个品种。仅Sucroferric oxyhydroxide咀嚼片说明书中明确必须咀嚼后服用, 并且在说明书中有“must”字样。而其他大部分品种咀嚼片说明书中未见“must”字样, 但是在相应的具体品种的BE指导原则中, 凡是说明书中仅说咀嚼服用, 但未明确说明必须咀嚼或是可以吞服的品种, 在具体品种的BE指导原则中均采用咀嚼的方式用药, 如：洛派丁胺咀嚼片［7］；而对于明确可以吞服的咀嚼片, 则相应的具体品种BE指导原则中的服药方式为吞服使用, 说明书中说明必须充分咀嚼的, 则应在BE中咀嚼给药例如：利他灵咀嚼片［8］。

虽然指导原则不具有法律效力, 但是在我国药物研发长期的实践中, 指导原则的内容已经成为具有较大约束力的资料。而美国FDA对于咀嚼片说明书与BE指导原则中服用方式的描述仍存在有一定的出入, 极易给目前BE实验的药物公司造成困惑［9,10］。

4 BE中咀嚼片的给药方式探讨

基于以上的药品说明书现状与指导原则语言的描述, 可以看出, 产生咀嚼片给药方式困惑的主要原因为药品说明书中的文字描述不够精确, 并且与指导原则中的语言描述尚不能完全吻合［11-13］。

就说明书语言表述的规范化程度而言, 虽有瑕疵, 但是美国FDA的指导原则与说明书具有较大的参考意义。因此,综合美国FDA指导原则与我国指导原则, 并结合美国咀嚼片药品说明书以及部分我国咀嚼片药品说明书, 可以推论, 如果制剂剂型为咀嚼片, 不论说明书中是否明确是否咀嚼服用,并且不论说明书中是否具有“must”或“必须”咀嚼的字样,均应在BE试验中咀嚼后服用［14-16］。但是, 当说明书中有说明可以吞服, 则在BE试验中应整片吞服使用。因此, 比较而言, 我国的指导原则的语言与EMA指导原则语言表述更明确 , 简练［17］。

5 讨论

咀嚼片对吞咽困难或药物的溶出, 针对不同药物品种具有不同程度的影响。BE实验重点关注的是药物制剂的水平,而药片进入到吸收部位的形态与分散程度极有可能影响BE药时曲线的形态与波动, 进而有可能影响整个BE实验的成败。相同的片剂, 可能整片吞服药时曲线不吻合, 而咀嚼或粉碎后由于快速增加了药物的溶出面积而导致药时曲线接近吻合［18］。最严苛的BE实验应该是在吸收之前差异足够大的前提下, 药时曲线依然吻合, 但是付出药学代价也会相应增加［19］。因此, 合理的降低吸收步骤前的个体差异, 能增加成功率降低药物开发成本。

继发而来的问题为咀嚼片在进行BE实验时需要如何控制咀嚼程度。对于日趋严格的BE实验质量管控而言, 咀嚼程度的控制应该较为灵活。一般实验人群的臼齿咬合面较大,较少的咀嚼次数足以将咀嚼片粉碎到理想程度, 因此, 对于咀嚼次数与咀嚼时间可以进行灵活要求［20］。如果普通咀嚼片仅因为咀嚼次数与咀嚼时间导致BE实验的不等效, 则说明该咀嚼片的分散工艺与水平尚待优化改进［21］。

产生以上对于相关语言过分解读的部分原因是我国原来很多药物说明书的语言表述不规范, 而相比较而言, 国外说明书使用方法则较规范准确。在以往长时间阅读国内说明书的基础上, 我国很多药物研发人员对于不规范的语言表述与规范的指导文件之间容易产生过分解读的可能。

综合美国FDA指导原则与cFDA指导原则, 并结合药品说明书的文字描述现状, 在BE试验中, 如果剂型为咀嚼片,则如果说明书中未说明可以吞服, 则可以按照指导原则要求咀嚼后服用, 并可以用较为灵活可行的方式进行咀嚼程度的控制。