新药时代的慢性淋巴细胞白血病治疗

徐卫

目前，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）仍为一种不可治愈的疾病，随着CD20单克隆抗体的出现，开始了CLL以利妥昔单抗（rituximab，R）为基础的免疫化疗时代。

在CLL8临床试验[1]中，利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺方案（FCR方案）的良好疗效奠定了其在年轻、体能状态好的CLL患者中作为标准一线治疗方案的地位。然而，CLL患者的中位年龄为72岁，由于FCR方案较大的免疫抑制作用及血液学毒性，限制了其在老年或有严重伴随疾病患者中的使用。CLL10临床试验[2]显示，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）虽在反应率、无进展生存（progression-free-survival，PFS）及微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）持续阴性方面不及FCR 方案，但其总生存（overall survival，OS）与 FCR 相近，且耐受性良好；亚组分析发现，仅年龄≤65岁的患者可从FCR方案治疗中获益，而对于年龄＞65岁的患者，FCR方案并不优于BR方案，而FCR方案的血细胞减少及感染的发生率却显著高于BR方案。同时，BR方案在MaBLe试验[3]中与利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（chlorambucil，Chl）（R-Chl方案）进行比较，BR 方案的完全缓解率优于R-Chl方案，且并未明显增加毒性。因此，对于年轻、体能状态好的患者，FCR依旧是标准一线治疗方案，而BR方案更加适合年龄＞65岁且体能状态良好的老年患者，预计2017年底苯达莫司汀可以在我国上市，批准的适应证为初治CLL。在目前国内苯达莫司汀未上市的情况下，减低剂量的FCR方案（FCR-Lite）也可以相应降低毒副反应。

在CLL11临床试验[4]中，比较了疾病累积评分（cumulative illness rating scale，CIRS）＞6 分或肌酐清除率＜70ml/min的初诊CLL患者接受Chl单药、奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab,G）-Chl或R-Chl方案治疗的情况，试验结果显示G-Chl及R-Chl方案较Chl单药显著增加了治疗反应率和生存时间，且G-Chl方案较R-Chl方案有更高的MRD阴性率及更长的PFS。因此，G-Chl和R-Chl方案对于老年、体能状态差、不能耐受强烈化疗的患者具有较好的疗效。在目前国内奥滨尤妥珠单抗未上市的情况下，R-Chl方案也能显著延长老年体弱患者的生存期。

近年来，随着对CLL发病机制研究的不断深入，尤其是对B细胞受体信号通路的研究，许多小分子抑制剂及新的单克隆抗体不断开发应用，CLL的治疗也发生了巨大改变。而在众多新药中如何取舍，则需根据患者的年龄、体能状态及遗传学特征等进行选择。

伊布替尼（ibrutinib）是一种口服的B细胞受体信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂。伊布替尼被美国食品药品管理局（FDA）批准用于CLL一线治疗是依据RESONATE-2研究[5]，该研究比较了伊布替尼和Chl单药治疗初诊老年CLL患者的效果，结果显示单药伊布替尼显著增加治疗总有效率（overall response rate，ORR），延长患者的PFS期和OS期。进一步亚组分析发现，伊布替尼可显著延长具有11q-、无免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin heavy chain variable，IGHV）基因突变患者的PFS期；在伊布替尼组，无论有无11q－或IGHV突变，PFS差异并不显著。从安全性来看，伊布替尼的耐受性也较Chl好。因此，单药伊布替尼适合老年CLL患者的一线治疗。伊布替尼治疗复发难治（relapsed/refractory，R/R）CLL也具有较好的疗效及安全性，ORR为71%，26个月的PFS率和 OS率分别为75%和83%[6]。因此，美国FDA于2014年批准了伊布替尼用于R/R CLL的治疗。2017年底伊布替尼在我国上市，批准的适应证为老年R/R CLL。

艾代拉利司（idelalisib）是一种口服的 PI3K δ的小分子抑制剂。美国FDA批准其治疗CLL是基于一项Ⅲ期临床研究，在伴有肾功能不全或严重并发症，不能耐受细胞毒性药物的R/R CLL患者中比较了利妥昔单抗联合艾代拉利司方案与利妥昔单抗联合安慰剂的疗效。结果显示，所有患者中84%无IGHV突变，43%存在17p-或TP53突变;ORR分别为81%和13%，联合安慰剂组的PFS期仅为5.5个月，而联合艾代拉利司组尚未达到PFS期，12个月的OS率分别为92%和80%;且在联合艾代拉利司组中，即使CLL患者具有p53基因异常或IGHV无突变的高危因素，但与无此危险因素的患者相比，PFS的差异无统计学意义[7]。

Venetoclax是一类口服的抗凋亡蛋白BCL-2选择性抑制剂，而对 BCL-XL的影响有限。在一项Ⅰ期Venetoclax单药治疗R/R CLL的剂量递增研究中，具有不良预后因素（包括对氟达拉滨耐药、17p－、IGHV无突变）的患者，ORR达71%～79%，完全缓解率达到 20%，其中包括5%的MRD阴性患者。由于Venetoclax最严重的不良反应是肿瘤溶解综合征，可导致患者死亡，因此推荐起始剂量为20mg/d，4周后逐渐递增剂量至400 mg/d[8]。随后一项Ⅱ期临床试验研究Venetoclax单药治疗具有17p－的R/R CLL患者，ORR高达79%，完全缓解率达7.5%，随着给药时间的延长，完全缓解率逐渐增加[9]。因此，美国FDA在2016年批准了Venetoclax用于治疗伴有17p－的R/R CLL。

Pembrolizumab是一种人源化PD-1抗体，PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一项Pembrolizumab单药治疗R/R CLL患者疗效及安全性Ⅱ期临床试验中，纳入了16例R/R CLL患者及9例发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化（Ricter综合征）的患者，Ricter综合征组ORR为44%，包括1例完全缓解患者，而没有发生Ricter综合征的R/R CLL患者中无一例对Pembrolizumab有反应。6例使用伊布替尼后发生Ricter综合征的患者中，有5例出现淋巴结缩小。进一步发现，治疗有反应与高表达PD-1和PD-L1相关。该研究表明，Pembrolizumab对Ricter综合征患者似乎更为有效[10]。

总之，新药时代的CLL一线治疗，对于体能状态良好的患者，FCR方案依旧是标准治疗方案;对于年龄较大，且体能状态良好的患者，BR方案更为适合;若患者体能状态差，不能耐受细胞毒性药物，R-Chl方案及伊布替尼单药可延长患者生存期。具有17p－、11q－及IGHV无突变的患者的预后较差，FCR方案并不能克服这些危险因素的不良预后，而目前研究表明伊布替尼等新型小分子药物可使这部分患者获益。

对于FCR方案治疗后缓解期24～36个月或更长的患者，再次使用FCR方案仍可使患者再次获得缓解，然而，由于较强的骨髓抑制及可能出现的伴17号染色体异常的克隆演变限制了FCR方案的使用。而伊布替尼、艾代拉利司和Venetoclax均对伴有p53基因异常的R/R CLL有较好疗效，并且患者耐受性良好。对于一小部分年轻、体能状态好、有造血干细胞供者来源的高危患者（免疫化疗后短时间内进展、17p－、复杂核型等），异基因造血干细胞移植目前仍是一种有效的治疗手段。新药联合嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）对于 R/R CLL 患者也具有很好的治疗前景。

[1] Hallek M,Fischer K,Fingerle-Rowson G,et al.Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a randomised,open-label,phase 3 trial[J] .Lancet,2010,376(9747):1164-1174.doi:10.1016/S0140-6736(10)61381-5.

[2] Eichhorst B,Fink AM,Bahlo J,et al.First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine,cyclophosphamide,and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia(CLL10):an international,open-label,randomised,phase 3,non-inferiority trial[J] .Lancet Oncol,2016,17(7):928-942.doi:10.1016/S1470-2045(16)30051-1.

[3] Michallet A,Aktan M,Schuh A,et al.Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia:primary results from the randomised phaseⅢ b mable study[A] //ⅩⅥ international workshop on chronic lymphocytic leukemia 2015 6-9 September 2015 Sydney,Australia[C] .Leuk Lymphoma,2015,56(suppl1):178.doi:10.3109/10428194.2015.1080893.

[4] Goede V,Fischer K,Busch R,et al.Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions[J] .N Engl J Med,2014,370(12):1101-1110.doi:10.1056/NEJMoa1313984.

[5] Burger JA,Tedeschi A,Barr PM,et al.Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2015,373(25):2425-2437.doi:10.1056/NEJMoa1509388.

[6] Byrd JC,Furman RR,Coutre SE,et al.Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2013,369(1):32-42.doi:10.1056/NEJMoa1215637.

[7] Furman RR,Sharman JP,Coutre SE,et al.Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N EnglJ Med,2014,370(11):997-1007.doi:10.1056/NEJMoa1315226.

[8] Roberts AW,Davids MS,Pagel JM,et al.Targeting BCL2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia[J] .N Engl J Med,2016,374(4):311-322.doi:10.1056/NEJMoa1513257.

[9] Stilgenbauer S,Eichhorst B,Schetelig J,et al.Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion:a multicentre,open-label,phase 2 study[J] .Lancet Oncol,2016,17(6):768-778.doi:10.1016/S1470-2045(16)30019-5.

[10] Ding W,LaPlant BR,Call TG,et al.Pembrolizumab in patients with CLL and Richter transformation or with relapsed CLL[J] .Blood,2017,129(26):3419-3427.doi:10.1182/blood-2017-02-765685.