新生儿惊厥的临床研究进展

刘奔科 胡 越

重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014

新生儿惊厥是新生儿神经系统中最常见的一种疾病，有研究统计每1000个存活的新生儿中就有1～5个会出现惊厥发作，这通常需要及时的治疗[1-2]。虽然现在连续视频脑电监测技术的运用使得新生儿惊厥的诊断、治疗和疗效随访变得更加清晰，但是临床上对新生儿惊厥的认识仍然是具有挑战性的，是不清晰的[3-5]。并且新生儿惊厥在病因、临床表现、自然病程、治疗效果等方面的差异很大[6]，制定基于循证依据的药物治疗指南需要进行大量的定量和对照替代治疗的临床研究。但是事实上相应的临床试验却很少，缺少多中心的随机对照试验来支持药物的使用和治疗措施的选择。

1 新生儿惊厥的临床试验现状

迄今为止，已完成的与新生儿惊厥治疗相关的临床随机对照试验非常少。1999年Painter等[7]比较了苯巴比妥和苯妥英钠用于控制59例患者惊厥发作的有效性，他们发现大约60%的受试者中苯巴比妥和苯妥英都能有效控制惊厥发作，两者之间没有统计学差异。Boylan等[8]比较了利多卡因和咪达唑仑/氯硝西泮作为二线药物对11例新生儿惊厥患者的疗效（苯巴比妥作为一线用药），他们发现60%的新生儿通过利多卡因治疗后达到惊厥控制，但是使用苯二氮卓类药物治疗后的患者并未达到临床控制，这里的临床控制被定义为治疗后脑电图中的惊厥发作水平与治疗前相比至少减少80%；然而由于样本数量少，Boylan等没有分析组间的差异。这些试验表明，虽然在在少部分新生儿惊厥的研究中，药物治疗的短期疗效是确切的，但要真正判断一种药物是否比另一种药物更有效却困难得多。

随着人们对新生儿惊厥的重视，不断有人尝试进行新的随机对照试验，但是都没有成功。2015年由于临床试验过程中对不良反应的怀疑，一个大规模多中心的布美他尼随机对照试验也被迫提前停止[9]。目前仅有几例随机对照试验成功完成，对于新生儿惊厥的临床研究仍有待探索。

2 脑电图监测是必要的

连续长程视频脑电图是诊断新生儿惊厥的金标准，它可以明确的辨认出患者脑电背景，并能准确的区分惊厥发作与非惊厥发作[4]。预先识别出最有可能出现惊厥发作的患者可以指导脑电监测的使用，这可以提高脑电监测效率。如接受低体温治疗的缺氧缺血性脑病的患者中约有50%会出现惊厥发作，这就是一个合理的目标监测群体。当常规脑电图不能进行时，振幅脑电图也可以作为一种选择。但是振幅脑电图对个体惊厥发作监测的敏感性较差，因此其结果价值不能视为等同常规脑电图[10]。脑电监测可以加强对那些有脑功能障碍高风险（如急性脑损伤或脑发育障碍）新生儿的护理。通过对脑电背景的识别和对惊厥和非惊厥发作的准确诊断，连续长程视频脑电图可以快速提供精确的诊断、量化发作和指导治疗。判断治疗效果最客观的方法就是通过脑电监测评估一段时间内惊厥发作的累计时间[11]。脑电图证实惊厥发作的患者可以得到适当的药物治疗，而那些非惊厥发作的患者则可以避免不必要的药物暴露。但是脑电临床分离也很常见，部分患者给予适当治疗后惊厥发作停止，但脑电监测仍然持续异常[12-13]。这使得治疗起来更加困难。

值得注意的是，常用的多通道脑电监测也并不完美。脑电信号存在着内部和外部的差异，常规头皮脑电图只代表大脑皮层表面的电活动，而不代表大脑深层结构的电活动[14]。因此脑电监测技术仍需要进一步的的研究。

3 新生儿惊厥病因及病程的特点

急性脑损害（如窒息、缺血、急性代谢紊乱、感染）可引起新生儿惊厥发作。这通常发生在生后第1天，惊厥发作的强度反映了潜在脑损伤的程度，并且无论治疗效果如何，它们都倾向于在发病后数十小时内自发消失。Niamh E.Lynch等[15]在对23例进行亚低温治疗缺氧缺血性脑病患者的研究中发现，持续视频脑电监测，惊厥发作最早出现时间为生后11.4h，末次惊厥发作最迟出现为生后49.7h。虽然急性脑损伤引起的惊厥发作有自发消失的倾向，但其预后不一定良好。Tekgul H等[16]在89例有惊厥发作的足月儿中发现77例可以明确病因，全脑性缺氧缺血性脑病、局灶性缺氧缺血性脑病和颅内出血最为常见，其中全脑性缺氧缺血性脑病的患者死亡率最高，预后也最差。

由代谢和（或）遗传原因引起的新生儿惊厥发作（如新生儿癫痫）则可能在出生后的不同时间出现，其惊厥发作不再自发地消失，它们对治疗的反应和长期预后取决于具体的潜在分子病理[17]。其中常见的包括KCNQ2、KCNQ3基因引起的离子通道病和ARX基因引起的婴儿早期癫痫性脑病。

同时也有研究表明，不仅原发性癫痫可表现为新生儿惊厥发作，反复和长时间的新生儿期惊厥发作也可能增加其发展为癫痫的风险[18]。

4 新生儿惊厥的治疗

新生儿惊厥的治疗手段并不多，目前仍以药物治疗为主，一线药物为苯巴比妥[19]。苯巴比妥可以抑制γ-氨基丁酸A受体（GABAA）的活性，从而阻止谷氨酸的释放，抑制神经兴奋的传递，最终减少惊厥的发作[20]。苯巴比妥已被证实能治疗各种病因引起的新生儿惊厥，但不能完全控制惊厥发作。通过脑电图的监测，发现其控制率为43%。其他也有研究证实苯巴比妥能控制70%的临床发作[21]。但专门针对新生儿的临床试验却很少。动物研究提示苯巴比妥可能导致神经元凋亡[22]，同时Maitre NL等[23]也发现2岁时暴露于苯巴比妥的患者比左乙拉西坦更容易出现神经发育落后。因此谨慎使用苯巴比妥是必要的。

二线药物有苯妥英钠、苯二氮卓类（地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮和咪达唑仑等）、左乙拉西坦、利多卡因、托吡酯、布美他尼。苯妥英钠在疗效方面与苯巴比妥相当。但是苯妥英钠通过肝肾代谢，当患者有肝肾功能损害时，应该减少其用量。苯二氮卓类药物通常有心肺功能抑制作用，因此在新生儿人群中使用较少。咪达唑仑镇静效果较好，可用于控制在惊厥持续状态，但是需确保患者呼吸循环功能良好。左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药，其结合靶点为突触囊泡蛋2A（SV2A），该蛋白在整个大脑中表达区域参与神经递质的胞吐作用[24]。左乙拉西坦的安全性高，不良反应少，仅有少数报道指出，可能出现轻微的血小板减少、情绪激惹等表现。其临床疗效也较好，有部分研究发现其控制惊厥发作的总体有效率为30%～ 86%[25-26]。但是其疗效仍然缺乏随机对照试验的支持。利多卡因、托吡酯、布美他尼在新生儿人群中研究相对更少，一般作为最后的用药选择。

现在除了药物治疗，还有一些非药物治疗（如亚低温治疗）在临床中也有广泛的运用。亚低温治疗不仅可以显著减少惊厥的发作，还有一定的神经保护作用[27-28]。

5 总结

评估新生儿惊厥的治疗效果并不是一项简单的任务。惊厥发作很难识别，脑电图的变化很大，临床表现也不同，不同病因导致的惊厥发作有的会自发消失，有的却又不断反复。需要大量的循证医学证据来支持临床的诊断和治疗。

分析以往的随机对照试验，结合我们对新生儿惊厥发作的病因及病程的识别，有助于加深我们对新生儿惊厥的认识。目前对于新生儿惊厥药物治疗的临床研究相当不足。虽然研究个别药物对新生儿惊厥发作的影响可能并不理想地转化为临床实践，但是可以对今后的临床试验提供了更多可能的方案。

新生儿惊厥这类疾病位于新生儿科和神经科的交界处，在以往并没有得到足够的关注和充分的研究。但是随着人们对于此类患者的关注和更多临床试验的开展，最终实现分子病因学的诊断及针对性的干预治疗，为医生提供更好的诊治依据，为此类患者提供更高质量的医疗服务。

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