穿心莲内酯的药理作用和应用研究进展

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中药穿心莲为天然爵床科植物穿心莲的干燥部分，具有祛热解毒、消炎止痛之功效。穿心莲内酯是穿心莲的主要有效成分之一，具有解热、抗病原微生物、抗炎抗菌、抗心血管疾病、抗肿瘤、抗生育、抗蛇毒、保肝利胆、抗氧化和增强免疫等多种作用。对细菌性与病毒性上呼吸道感染及痢疾有特殊疗效，被誉为天然抗生素药物。由于其难溶于水，通常仅能口服给药，但口服生物利用度极低，味苦，口服时极易致呕吐，病人使用的顺从性差[1]。目前应用于临床的口服品种有穿心莲内酯分散片、穿心莲内酯滴丸、穿心莲内酯胶囊等，注射品种有喜炎平、炎琥宁、穿琥宁等，利用在分子结构中引入亲水基团以增加水溶性以达到注射给药的目的[2]。本研究就穿心莲内酯的药理作用及临床应用做一综述。

1 解 热

穿心莲内酯拥有降低和减缓肺炎双球菌和溶血性乙型链球菌所引起的体温升高作用。对于伤寒、副伤寒菌苗所引起发热家兔或者由2，4-二硝基苯酚所致的发热大鼠具有一定的解热效果，对同时感染肺炎双球菌和溶血性链球菌培养物所致的发热家兔有减低体温上升时间、降低体温上升程度作用。临床上穿琥宁注射液通过抑制下丘脑中前列腺系E2(PGE2)和环磷酸腺苷(cAMP)含量增高而发挥解热作用[3]。徐志勇等[4]试验表明，穿心莲软胶囊高、中剂量可延迟家兔发热；穿心莲软胶囊高、中剂量可使啤酒酵母导致的大鼠直肠温度升高减低。陈炯华等[5]通过30例上呼吸道感染临床案例得出，穿心莲内酯片对内毒素所致的发热及呼吸道感染发热均有良好的解热作用。

2 抗病原微生物

临床研究表明，穿琥宁注射液在治疗呼吸道病毒感染疾病方面疗效显著，是一种有效的可以标本兼治的抗病毒感染的中药注射剂。穿心莲内酯对香港病毒(HKV)、埃博拉病毒(EBOV)和呼吸道合胞病毒(RSV)均具有拮抗作用。穿心莲内酯琥珀酸衍生物能抑制弗林蛋白酶作用的香港病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒包膜表面糖基蛋白荧光肽的裂解[6]，阻止病毒进入细胞，对细胞起保护效果。另外，廖世煌[7]临床研究发现，使用病毒净滴眼液(含0.5%精制穿心莲内酯)点眼，对单纯疱疹病毒Ⅰ型及腺病毒7型有杀灭作用。Panraksa等[8]认为在两个细胞系(HepG2和HeLa)中，穿心莲内酯显示出对登革病毒(DENV)血清型2的抗病毒活性，同时在一个细胞系(HepG2)中评估穿心莲内酯针对DENV4的活性效应。结果显示穿心莲内酯在两种细胞系中均具有明显的抗DENV活性效果，还能减少细胞感染和病毒输出的程度。穿心莲内酯的活性在感染后的阶段出现。这些结果表明穿心莲内酯具有进一步发展作为登革热病毒感染的抗病毒剂的潜力。

3 抗 炎

穿心莲内酯在体内外都具有良好的抗炎效果。Luvone等[9]认为，一氧化氮(NO)与急慢性炎症的发生均相关。穿心莲内酯能够明显下调脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW264．7中炎症因子NO、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6的表达，从而抑制炎症反应。通过穿心莲内酯处理，小鼠体内免疫应答如对胸腺依赖性抗原的抗体应答和迟发型超敏反应显著降低。在干扰实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发作方面，穿心莲内酯抑制T细胞活化的能力，能够通过降低针对髓磷脂抗原的T细胞和抗体应答而显著减少小鼠中的EAE症状。穿心莲内酯能够有效地阻止T细胞在体内外的活化，这可能是干扰有害的T细胞反应的结果[10]。李明等[11]从脂多糖刺激的巨噬细胞中发现，穿心莲内酯发挥其抗炎作用，抑制环氧化酶-2(COX-2)的表达，从而减少前列腺素E2(PEG2)炎性因子的产生。在炎性反应中，炎性反应发展的重要过程是黏附分子表达的上调及内皮白细胞黏附的上升。穿心莲内酯可以下调TNF-α诱导的细胞间黏附分子(ICAM-1)和E-选择素的表达，从而抑制内皮单核细胞的黏附[12-13]。细胞因子与受体在炎症反应过程中起着关键作用，穿心莲内酯以抑制细胞因子的释放来达到其部分抗炎作用。田风胜等[14]认为穿心莲内酯通过抑制血管间黏附分子-1(VCAM-1)和ICAM-1的表达，以达到其对糖尿病性动脉硬化的预防作用，实验表明糖尿病大鼠中峰值血糖和曲线下面积显著降低[15]。穿心莲内酯还能清除由内毒素和细胞因子所导致的中性粒细胞的腹膜沉积，削弱感染性休克的发生，并且预防体内过敏性肺部炎症的产生[16]。凌芳等[17]研究显示，穿心莲内酯能减少气道炎症因子TNF-α和IL-6的分泌，进而减弱大鼠慢性支气管炎的气道炎症。Iruretagoyena等[18]认为通过至少部分调节直接蛋白激酶C(PKC)依赖性途径来预防活性氧(ROS)产生可以赋予穿心莲内酯下调中性粒细胞黏附和转移所必需的细胞黏附分子-1(MAC-1)表达能力。口服穿心莲内酯显著减弱来自C-C和C-X-C亚家族的小鼠皮层趋化因子水平，并且有效地激活转录因子NF-2相关因子2(Nrf2)，也上调原发星形胶质细胞中的血红素加氧酶1(HO-1)表达，表明穿心莲内酯可用作神经炎症疾病的治疗剂，特别是那些以趋化因子调节异常所导致的神经炎症疾病[19-20]。

4 抗 菌

穿心莲内酯的抗菌作用明显，并对多种细菌感染都具有良好的效果。由于抗生素的广泛使用产生了较多的耐药菌株，并且抗生素的副作用较大，因而以穿心莲内酯作为抗菌药物的研究开发具有良好的开发应用前景。程惠娟等[21]研究发现穿心莲内酯抗绿脓杆菌(paeruginosa)生物被膜效果良好，与阿奇霉素具有协同抗菌的作用，因此，临床上联合使用可减量增效，减轻药物的不良反应，且穿心莲内酯的综合作用效果优于阿奇霉素。李洪涛等[22]研究表明穿心莲内酯对铜绿假单胞菌具有群感效应抑制剂样作用。秦倩倩等[23]研究提示，穿心莲内酯可以通过促进吞噬细胞的功能展现其抗感染作用，即调节机体非特异性免疫功能。Fu等[24]研究发现穿心莲内酯能有效治疗由丙酸杆菌所引起的痤疮，其实验研究表明穿心莲内酯通过抑制炎症因子的释放，产生对痤疮的治疗效果，因此可作为针对痤疮的化妆用品有效组分之一。汪长中等[25-26]研究穿心莲内酯对体外白念珠菌生物膜的影响，研究结果显示穿心莲内酯抗白念珠菌生物膜效果显著，并且对人体组织细胞毒性低，还可使白念珠菌生物膜细胞凋亡，并通过凋亡方式来干预白念珠菌生物膜分散细胞。

5 治疗心血管疾病

穿心莲内酯具有抗心肌缺血、抗缺血-再灌注损伤、抗血小板聚集、保护血管内皮细胞、调脂降压、抗动脉粥样硬化以及预防血管形成术后再狭窄以及改善血液流变性等作用[27-29]。穿心莲内酯能抑制生长因子减少，通过活化磷脂酰肌醇3-激酶(PI3 /Akt)通路引起人脐静脉内皮细胞的死亡[30]。穿心莲内酯明显抑制凝血酶诱导的血小板聚集，可能与减弱血小板的活性，抑制细胞外信导调节激酶(ERK1/2)通道有关[31]。郑敏等[32]研究发现，穿心莲内酯能增加脑缺血-再灌注时海马组织谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性，并降低脂质过氧化产物丙二醛含量，从而使机体的抗氧化能力提高，减弱脑缺血-再灌注损伤。Chen等[30]研究发现，穿心莲内酯可以使人脐静脉内皮细胞HUVES-VCs中通过激活Akt-Bcl-2相关凋亡启动因子(BAD)通路产生抗凋亡作用，表明穿心莲内酯可作为一种动脉粥样硬化的治疗剂备选使用。黄雪君等[33]通过实验证明，穿心莲内酯能改善高血脂新西兰兔的血脂水平，血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量明显上升，血清总胆固醇(TC)含量明显降低。黄志华等[34-35]通过观察穿心莲内酯对异丙肾上腺素所致大鼠心肌肥厚发现，穿心莲内酯对大鼠心肌肥厚具有保护作用，其作用机制与提高大鼠的抗氧化能力相关。王玉玖等[36]研究发现，核转录因子-κB(NF-κB)抑制剂穿心莲内酯可以准确地削弱组织因子的下游分子Fibrin的聚集作用，从而减弱深静脉血栓形成的可能性。陆宾等[37]发现穿心莲内酯能够抑制由碱性成纤维生长因子诱导的血管新生，提示穿心莲内酯在血管新生相关疾病中可能具有一定的使用价值。

6 抗肿瘤

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是肿瘤坏死因子亚家族的重要成员，在癌症治疗中具有巨大的潜力，实验显示用穿心莲内酯做预处理可以使各种人类癌症细胞系TRAIL诱导的细胞凋亡显著增强，包括TRAIL抗性细胞[38]。这是通过死亡受体4(DR4)的转录上调实现的。同时发现肿瘤抑制基因p53在肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体(DR4)转录激活中发挥重要作用。穿心莲内酯能够通过增加的p53磷酸化和蛋白质稳定化来激活p53，这是由增强的活性氧产生和随后的c-Jun NH 2 - 末端激酶活化介导的过程。用抗氧化剂(N-乙酰半胱氨酸)或c-Jun NH 2 - 末端激酶抑制剂(SP600125)做预处理可以有效地阻止穿心莲内酯诱导的p53激活和DR4上调，并最终阻断穿心莲内酯诱导的对TRAIL诱导凋亡的敏感性，显示出穿心莲内酯的新型抗癌作用，并支持其在癌症治疗中克服TRAIL抗性的潜在应用。孙振华等[39-40]研究表明，莲必治注射液(穿心莲内酯与硫酸氢钠制备)在体外研究与动物实验中均表现出对胃癌、肝癌、肺癌以及乳腺癌等明显的抗癌作用，它的单体制剂与化疗制剂环磷酰胺联合应用能够使人鼻咽癌细胞和淋巴细胞白血病的生长抑制。穿心莲内酯可以改变非编码单莲RNA分子(miRNAs)谱和下游信号的表达，这将有助于其抑制肝癌肿瘤发展[41]。王新杨等[42]报道穿心莲内酯抗前列腺癌作用类似于顺铂，抗乳腺癌效果类似于紫杉醇，但是其毒性却比这两者低很多。实验研究发现穿心莲内酯显示出对MDA-MB-231乳腺癌细胞的抑制作用呈现增殖时间和浓度的依赖性，但是该处理不影响正常的乳腺上皮细胞[43]。穿心莲内酯在低浓度时即具有抗黑色素瘤的作用，并有抗结肠癌的作用，对肿瘤细胞有细胞毒性作用，还有潜在的诱导白血病细胞分化的功能[44-46]。Banerjee等[47]使用T84、HCT116和COLO 205结肠癌细胞系得到结论：相关的内质网(ER)应激通过激活促凋亡的GRP-78 / IRE-1 / XBP-1 / CHOP信号通路以促进细胞凋亡。穿心莲内酯可诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡，所以具有抗前列腺癌的作用[48]。以上研究显示出穿心莲内酯在体内、体外均有抑制多种肿瘤增殖和诱导分化的作用，在治疗肿瘤方面展现了诱人的发展前景。

7 抗生育

穿心莲注射液对小鼠有显著的抗着床和抗早、中、晚妊娠作用，临床上对(4～6)个月的孕妇引产成功率为96%，且穿心莲煎剂采用多种给药方法均展现出终止妊娠的效果[49]。穿心莲内酯丁二酸单醋钠盐对人早期妊娠胎盘绒毛有明显损害[50]。穿心莲内酯对男性精子的形成也有影响，动物实验显示给予穿心莲内酯后精子运动性降低，精子数减少；输精管内精子大多分化不完全，输精管上皮完全破坏[51]。因此，建议准备生育的夫妇和孕期的妇女不要使用含穿心莲内酯的药物。同时，以穿心莲内酯作为避孕药进行开发具有良好前景。

8 其 他

穿心莲内酯还具有保肝利胆、治疗子宫内膜异位症、免疫调节作用、对放射性肺损伤的保护作用、缓解小鼠腹泻及治疗肥胖，穿心莲内酯通过抑制蛋白激酶A(PKA)-环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)介导的转录因子CCAAT增强子结合蛋白β(C /EBPβ)表达以及C /EBPβ转录活性而具有有效的抗肥胖作用，其停止有给分裂克隆扩增(MCE)进展并减弱C /EBPα和过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ表达等作用，抑制小鼠胚胎成纤维细胞(前脂肪)(3T3 L1)前脂肪细胞增殖[52-53]。

9 结 语

目前，对于穿心莲内酯的研究已经从抗炎抗菌方面逐渐延伸到了抗肿瘤、治疗心血管疾病等多个方面，对多个关键的病理生理环节都具有作用。但是，穿心莲内酯直接的作用靶点和机制尚未完全阐释清楚，这需要更多的实验研究跟进。穿心莲内酯在穿心莲中含量较高，资源广泛且毒副作用小，随着研究的深入穿心莲内酯必将显现出更广阔的开发应用前景。