细胞死亡机制与肿瘤免疫治疗

袁越

多细胞生命的进化和人类社会的演化看似是两个毫不相关的问题，其实两者的本质是一样的，遵循相同的客观规律。我们可以用人类社会的演化历程来理解多细胞生命的进化规律，从而帮助我们更好地管理自己的身体。

为什么这么说呢？让我们先从两者的基本单元讲起。

人与细胞

人类社会是由一个个独立的人组成的，人与人之间虽然各不相同，但大家都有一个共同的特征，那就是每个人都想过好日子。但是，地球的资源有限，不可能满足每个人的要求，所以每个人都要克制自己的欲望，遵守集体共同制定的游戏规则。

生命的基本单元是细胞，地球上的所有细胞都有一个共同的特征，那就是它们都极度渴望细胞分裂。正如一位生物学家总结的那样：地球上任何一个细胞的最大愿望都是变成两个细胞。但是，对于一个多细胞生物来说，单个细胞的繁殖冲动必须得到控制，否则这个生物体是没办法继续活下去的。

由此可見，无论是人类社会还是多细胞生命，要想长久发展下去，都必须首先解决个体利益和集体利益之间的冲突，很多问题都是因为两者之间的矛盾没有解决好造成的。

那么，人类社会是如何解决这个矛盾的呢？答案首先是道德约束。人类的道德感是很早就被进化出来的一种心理特质，诸如诚实、勤劳、公平和助人为乐等等，这些道德品质都是被提倡的，而欺骗、懒惰、自私和恃强凌弱这些品德都是被唾弃的，任何一个人类社会都是如此。

如果道德约束解决不了问题该怎么办呢？答案就是法制。任何一个成熟的社会都有一套严格的法律制度，保证不守法的人得到应有的惩罚。法制的执行单位就是警察部门，警察们都是佩带武器的，该出手时就出手。如果没有警察的保护，仅靠道德约束，对于某些简单的小社会也许还可以，但对于一个现代化的国家来说肯定是不够的。

与此相对应，多细胞生命必须进化出来的一项功能就是细胞程序死亡（Programmed Cell Death Protein，以下简称PCD），生命体就是依靠这套机制来保证其整体安全的。这一点很容易理解。因为每个细胞都有自己的基因组，求生的欲望是写在基因组里的，否则生命是没办法延续下去的。但是，当多细胞生命被进化出来之后，单个细胞的求生欲望就必须得到控制，这就是PCD的意义所在。

细胞凋亡与道德约束

PCD这个概念是在上世纪60年代进入大众视野的，它被细分为两类，一类就是细胞主动自杀，科学术语称之为细胞凋亡（Apoptosis）。细胞凋亡是一种非常普遍的生命现象，一个成年人体内每天都会有大约500亿个细胞自杀身亡，只有这样我们才能保持健康。

研究显示，细胞凋亡是由线粒体负责管理的，这是细胞的能量发生器，一旦线粒体出了问题，导致氧化还原反应效率降低，就会有大量带负电的自由基泄露到细胞质当中，于是这个细胞便羞愧地自杀了。

提到自由基大家肯定不会陌生，因为以前有研究显示，自由基能够破坏DNA和蛋白质，是细胞衰老的罪魁祸首。于是不少商家打出“抗氧化”的招牌，希望把一些具有抗自由基功能的食品当做保健品卖给消费者。但是后续研究证明，自由基其实是细胞凋亡的信号分子，如果人为地关闭这个功能，也许可以让一些原本应该自杀的细胞活下来，最终反而对身体有害。这就好比说一个社会的成员们不再有道德感了，其结果肯定好不了。

为什么细胞凋亡过程会由线粒体来控制呢？答案要从多细胞生命的进化过程去寻找。众所周知，所有多细胞生命都是由真核细胞构成的，原核细胞全都是单打独斗的“独行侠”，无法相互合作。因此，原核细胞是没有进化出细胞凋亡机制的，它们只对自己负责，不需要克制自己的任何欲望。

真核细胞的诞生源于一次细胞吞噬事件，线粒体就是由那个被吞噬的原核细菌演化而来的。因为有线粒体提供能量，真核细胞这才没有了后顾之忧，多细胞生命这才成为可能。换句话说，线粒体是真核细胞之所以能够活下去的关键，这就是为什么细胞自杀机制要由线粒体来控制的原因。

总之，细胞凋亡相当于道德约束，两者都是依靠个体的自觉来达到目的。但是，道德的约束力毕竟有限，有些时候还得依靠法制。生命体也是一样，于是第二类PCD被进化了出来，这就是免疫清除。

免疫与癌症

提到免疫系统大家肯定都不陌生，但很多人误以为免疫系统只是用来对付外敌的军队。但实际上，专门对付入侵之敌的军队只是免疫系统的一部分功能而已，这个系统更主要的任务是清除异己，包括衰老细胞和癌细胞等。

所谓癌细胞，本质上就是一些不再守规矩的人体细胞。这些细胞失去了道德约束，变得自私自利，一心只想着复制自己，不再考虑整体利益。于是人体只能依靠法制的力量，出动警察来维持秩序。

最早意识到这一点的是一位名叫威廉？科里（William Coley）的纽约医生，他早在1891年就曾经尝试用细菌感染的方法治疗癌症。他相信细菌感染可以激活病人的免疫系统，从内部对癌细胞发动攻击。后来有人做过统计，发现科里疗法的疗效和放化疗相差无几，但这个方法在理论上存在很多漏洞，操作起来危险性太大，所以很快就被放化疗代替，很长时间都没有人使用过了。

随着放化疗的局限性逐渐凸显出来，又有人想起了免疫系统，新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年，美国科学家史蒂夫？罗森博格（Steve Rosenberg）用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时，又有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版，只不过医生们不再用病菌了，而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统，可惜效果并不像希望的那样好。

免疫“警察”为什么会在关键时刻掉链子呢？原因就在于警察和军队的性质很不一样。军队只用于对付敌人，但警察既可以用于锄奸，也可能被滥用，误伤好人，所以人类社会需要律师，防止警察滥用职权。免疫系统也是如此，活性太弱肯定不好，活性太强则会导致自体免疫疾病，比如类风湿性关节炎和红斑狼疮等，所以生命又进化出了一套机制用于调节免疫系统的活性，我们可以将其理解成刹车。

松开刹车

人体内负责监视并清除癌细胞的工作是由T细胞来完成的，很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿，不是因為T细胞没有识别出癌细胞，也不是因为免疫系统没有被激活，而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段，偷偷踩下了刹车。

第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的，这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质，这个蛋白位于T细胞表面，平时不起作用，但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话，便会启动刹车功能，阻止T细胞被激活。

第二个重要的刹车系统是由日本和中国科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为PD-1。之后，中国科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PD-L1。这套系统比上一套系统更厉害，当PD-1和PD-L1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序，还没等奔赴前线呢就自己先把自己搞死了。

但是，上述两个刹车系统刚刚被发现的时候，大家都没有往癌症方面去想。最先把两者联系起来的是美国免疫学家詹姆斯？阿里森（James Allison）教授，他于1996年在《科学》（Science）期刊上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为检查点阻断（Checkpoint Blockade）。大意是说，免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查，以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统，让免疫系统一直通不过检查点，医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断），释放免疫系统的活力。

这篇论文终于引起了各国科学家的重视，最终导致了欧狄沃（Opdivo，简称O药）和可瑞达（Keytruda，简称K药）的诞生。这两种药都是针对PD-1刹车系统的，临床研究证明效果十分出色。中国政府也于2018年批准了这两种药，中国患者终于可以从中获益了。

最后，我们再回到今年的诺贝尔奖，2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了阿里森和本庶佑，以表彰他俩在癌症免疫疗法领域所做的开创性贡献。从人类社会的角度去理解，这项发现就相当于除掉了腐败的律师，让法制可以不受干扰地发挥其监督作用。

（编辑 栾兆琳）