维持性血液透析患者低甲状旁腺激素血症的影响因素研究

周 燚，王 杰，田延红，陈孟华

近年来对于慢性肾脏病(CKD)患者矿物质骨代谢异常( CKD-MBD)得到了重视，2009年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐维持性血液透析(MHD)患者血浆全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的目标值是150～300 pg/mL[1]，在2016年底KDIDO提出对于MHD患者可接受范围内的高iPTH值，还是会导致甲状旁腺功能亢进的进展和治疗效果不理想，但是修改目前靶目标范围还是证据不足[2]。近年来MHD继发性甲状旁腺功能亢进症(SHP)的发生率降低，而对于表现为甲状旁腺激素水平下降的继发性相对甲状旁腺功能减退症(SRHOP)及无动力型骨病(ABD)的发生率增加，甚至超过了SHP[3-4]，但未广泛引起足够的重视。本研究旨在探讨MHD患者低甲状旁腺激素血症发生的可能相关因素及危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2015年1月-2016年12月在宁夏医科大学总医院肾脏内科规律行MHD治疗3个月以上的患者179例，其中男性106例，女性73例；年龄22～83岁，平均(56.6±13.6)岁，平均透析时间(5.4±3)年。原发病：慢性肾小球肾炎78例，良性肾动脉硬化32例，糖尿病肾病27例，慢性间质性肾炎11例，多囊肾9例，梗阻性肾病7例，痛风性肾病4例，系统性红斑狼疮3例，ANCA相关性小血管炎4例，原因不明4例。所有患者行常规血液透析(HD)治疗8～12 h/周，碳酸氢钠透析液，透析液钙离子浓度为1.50 mmol/L，透析液流量500 mL/min，血流量200～250 mL/min，间断行血液透析滤过(HDF)及血液灌流(HP)治疗。积极降糖、降压治疗，予以促红细胞生成素、活性维生素D制剂(骨化三醇胶丸)、钙剂(碳酸钙、醋酸钙)及不含钙的磷结合剂(碳酸镧)等药物治疗。按透析前的血清iPTH水平将患者分为2组：A组患者63例，血清iPTH<150 pg/mL；B组患者116例，血清iPTH≥150 pg/mL。

1.2 检测指标：所有患者透析前空腹抽血送检血常规、血生化(肌酐、尿素、钙、磷、白蛋白)、iPTH等，血清iPTH测定采用放射免疫测定法测定。所有实验室指标均由宁夏医科大学总医院临床检验室、生化室及核医学科测定。

1.3 统计学方法：使用SPSS 19.0统计软件，计量资料采用t检验、计数资料采用χ2检验比较组间差异，采用Pearson相关分析及Logistic回归方法分析MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的相关因素和危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MHD患者甲状旁腺功能达标情况及低甲状旁腺激素血症发生率：179例MHD患者血iPTH 平均浓度为(229.62±139.92)pg/mL。iPTH达标者83例(46.37%)，其中男性50例，女性33例；低于标准的低甲状旁腺激素血症患者63例(35.20%)，其中男性37例，女性26例；超出标准范围者33例(18.44%)，其中男性19例，女性14例。

2.2 MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的危险因素：与非低甲状旁腺激素血症组相比较，低甲状旁腺激素血症组患者的年龄大、糖尿病发生率高、血清钙水平高，而血浆白蛋白水平及血清磷水平低，差异有统计学意义(P<0.05)。而2组患者在性别构成、透析龄、是否服用钙剂和(或)活性维生素D的病例数及患者的平均动脉压、血红蛋白、尿素氮、肌酐等指标差异无统计学意义(P>0.05),见表1。相关分析显示MHD患者发生低甲状旁腺激素血症与患者的年龄、合并糖尿病、血清钙水平、血清磷水平、血浆白蛋白水平相关(P<0.05)，见表2。使用Logistic多元回归分析，结果显示MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的独立危险因素为年龄和血清磷水平水平(P<0.05)，见表3。

表1 2组患者临床特点及实验室检查指标的比较

表2 MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的相关因素

表3 Logistic多元回归分析MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的危险因素

3 讨论

MHD患者普遍存在钙磷矿物质代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能异常等问题，是影响MHD患者生存质量及存活率的重要因素。按照患者在骨组织形态学变化和骨动力状态的差异，临床上分为高转化型肾性骨病、低转化型肾性骨病和混合型肾性骨病三种情况。应用骨活检病理检查是诊断骨病并确定不同分类的金标准，但目前骨活检较难广泛开展，在缺乏骨活检的情况下，依据血清iPTH 能够很好地预测骨转运情况。既往研究主要关注继发性甲状旁腺功能亢进所引起的高转化型肾性骨病，但近年发现低甲状旁腺激素血症致低转化型肾性骨病的发生率明显增加，目前国际通用KDOQI指南来评估MHD患者骨矿物质代谢，以此作为评估标准。国外已有报道提示低甲状旁腺激素血症及其无动力性骨病的发生率超过继发性甲状旁腺功能亢进症的发生率[5-6]。目前国内绝大多数报道显示MHD患者仍以SHP为主，但近年有研究提示低甲状旁腺激素血症的发生率逐年增加[7-8]。相对于SHP，低甲状旁腺激素血症因为iPTH的过度抑制，导致患者骨形成和重吸收率下降，且对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力降低，导致患者出现血管、瓣膜钙化等情况发生，增加患者心脑血管疾病的发生率及心血管事件所致死亡率。本研究中甲状旁腺激素水平达标者83例(46.37%)，低甲状旁腺激素血症者63例(35.2%)，超过标准范围者33例(18.44%)，显然，血液透析患者的低甲状旁腺激素血症发生率明显高于继发性甲状旁腺亢进患者。使用相关方程及多元回归分析，患者出现低甲状旁腺激素血症的原因可能与患者的年龄、原发病为糖尿病、血清磷水平和血浆白蛋白水平较低等因素有关，而MHD患者发生低甲状旁腺激素血症的独立危险因素为患者年龄和血清磷水平。

分析其原因，老年MHD患者的血iPTH浓度相对较低，除去慢性肾衰竭、尿毒症疾病自身的影响因素外，主要与老龄患者机体老化、氧化应激及性激素水平降低相关[9-11]。老年患者成骨细胞和破骨细胞生成数量减少，骨形成和重吸收功能降低，参与高龄患者的低转运骨病。本研究显示，患者发生低甲状旁腺激素血症的独立危险因素之一为年龄，原因与上述机制相关。而糖尿病患者长期处于胰岛素缺乏和高血糖状态，这两者会抑制iPTH的分泌，糖尿病患者常存在低钙血症和低甲状旁腺激素血症[12-13]，可以解释本研究低甲状旁腺激素血症患者糖尿病的发生率高这一特点。MHD患者经常合并存在高磷血症，高磷血症通过直接作用甲状旁腺细胞，可以促进甲状旁腺激素的合成以及分泌，是导致MHD患者甲状旁腺功能亢进的原因[14-15]；相反，血清磷水平不高或者降低，很可能成为引起相对性甲状旁腺功能减低的重要原因。MHD患者长期血液透析治疗，而透析液钙浓度达到1.5mmol/L及以上，患者即为正钙平衡状态[16]，MHD患者长期处于正钙平衡状态这也会影响患者钙磷代谢。在本研究中，患者出现低甲状旁腺激素血症发生率较高，暂未能进一步深入分析是否与应用活性维生素D制剂和钙剂的剂量相关，但应用钙浓度1.5mmol/L的透析液可能也是导致患者甲状旁腺功能相对减低的原因。有研究发现MHD患者营养不良和低蛋白血症参与低转运骨病的发生，也是导致继发性甲状旁腺功能减退的重要原因[17-18]。众所周知，尿毒症、MHD患者往往都处于不同程度的营养不良状态，且老年患者饮食状况较年轻患者相比较更差。本研究结果显示，低甲状旁腺激素血症组血清磷水平、血浆ALB水平较非低甲状旁腺激素血症组更低，在老年患者中更为明显，考虑与患者蛋白质摄入不足等因素相关，但因条件限制未能对患者的营养状态进一步评估。

本研究为单中心研究，病例数相对较少，可观察到维持性血液透析患者低甲状旁腺激素血症发生率高，与患者的年龄、血磷水平、血清钙水平、血浆白蛋白水平等因素相关，因条件限制未能针对低甲状旁腺激素患者的营养状况、血清维生素D水平及是否合理使用钙剂和活性维生素D制剂等情况展开研究，将在进一步的研究中分析。

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