散发型克-雅氏病2例典型脑电图分析并文献回顾

戴妍源,吕 洋,郎 悦,吕晓民*

(1.吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春130021；2.吉林大学白求恩第一医院 影像科，吉林 长春130021)

克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob diseases，CJD)是人类朊蛋白病最常见的一种类型。其发病率为百万分之1-1.5每年，是一种可传播、快速进展的致命性中枢神经系统退行性疾病[1]。疾病早期表现往往不典型，容易被误诊为其他有痴呆表现的神经系统退行性疾病。绝大部分的散发型CJD(sCJD)患者脑电图会出现周期性的尖慢复合波(periodic sharp wave complexes，PSWC)，利于与其他疾病引起的痴呆相鉴别[2]。本文通过分析2例很可能sCJD患者的脑电图改变及文献回顾，探讨sCJD的临床诊断。

1 临床资料

例1 患者，男，54岁，农民，主因“记忆力减退3个月，左侧肢体活动不灵20余天，加重1周”于2017-05-01入院。患者家属诉患者于2017年1月开始出现记忆力减退，记账不准确，未在意；4月无明显诱因出现左侧肢体活动不灵，表现为左上肢尚可持物，左下肢尚可行走，症状持续半小时左右缓解。此后该症状间断出现2-3次，给予改善循环、营养神经治疗，症状未见缓解。2017年5月1日因前一周患者症状逐渐加重，出现精神紧张，左手偶有抖动，反应迟钝，记忆力、计算力差入我院，此时生活尚能自理。既往体健，吸烟史30年，饮酒史4年，家中饲养猪、鸡、鸭等，屯子里有邻居养牛羊。入院查体：血压：120/80 mmHg，心率65次/分，神清语明，精神紧张。记忆力(近期、远期记忆力均减退)、计算力差(100-7=？)。双侧瞳孔等大同圆，直径约3 mm，直、间接对光反射灵敏，双侧眼球向各方向活动灵活，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌居中，右侧肢体肌力5级，肌张力正常，左侧肢体肌力4级，肌张力略增高；左侧肢体腱反射略活跃；右侧腱反射正常引出，右侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，左侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧病理征阴性，无项强，kernig 征阴性。在院期间症状未见改善，5月4日出院后症状逐渐进展，5月中旬起生活不能自理，表情淡漠，四肢肌张力明显增高。

例2 男，70岁，主因“动作迟缓、不协调1个月”于2017-03-04入院。患者自2017年2月起无明显诱因出现动作迟缓、不协调，主要表现为穿衣服、系扣子困难，干家务及走路均较前缓慢，于当地医院按“脑梗死”治疗未见明显好转。2017年3月4日入我院。既往：脑梗死病史；否认牛羊接触史；否认家族相关遗传疾病史。入院查体：血压 118/75 mmHg，神经系统查体：神清语明，记忆力、定向力正常，计算力稍差，身体协调功能力差，体位反射异常，体姿平衡加强试验(后拉试验)阳性，扣指试验(小关节往复运动)左侧阳性，精细动作差，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0 mm，直、间接对光反射灵敏，双眼球各方向活动灵活，无眼震，无视野缺损，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，伸舌居中，四肢肌力5级，左上肢肌张力增高，右侧肢体、左下肢肌张力正常，左上肢腱反射活跃，左下肢、右侧肢体腱反射正常，双侧Babinski征阴性，躯体浅深感觉未见异常，左侧指鼻试验欠稳准，快速轮替动作正常，双侧跟膝胫试验稳准，无项强，Kernig征阴性。患者入院后动作迟缓，不协调，左上肢震颤逐渐进展，出现睡眠中左上肢不自主运动情况较前增多，清醒紧张时左上肢肌张力增高明显。

病例1患者发病3月后脑电图提示背景为广泛慢波节律，见少量a频律，各导联大量中-高波幅不规则慢波，双侧额、中央、顶、颞区广泛同步周期性三相尖波及尖波阵发，时限200-400 ms，以0.5-1 s间隔重复出现。发病4月后复查脑电图，背景活动为慢波节律，优势α频律明显减少，广泛性慢波增多，双侧导联稍多量间断中高波幅广泛连续性同步周期性尖波、尖慢波阵发，时限400 ms，间隔0.5-1 s重复出现，左右非对称，尤以右侧额、颞部著；病例2患者闭眼安静状态下枕区仍存在8-9Hzα节律，调节调幅欠佳，睁眼后受抑制，双侧中央-顶区广泛周期性尖慢波、三相波。

2例患者分别于发病3月、1月行头部核磁检查，2例均于DWI上可见皮层不对称性、异常高信号，呈飘带样。例1在DWI上还可见双侧尾状核头异常高信号。

2例患者腰穿压力均正常，常规生化、TORCH病毒抗体未见明显异常，14-3-3蛋白均为阳性。

2例均行基因检查，且结果一致：PRNP基因序列分析：(检测方法：PRNP PCR扩增、PRNP全序列测定)结果：①与标准序列比对序列未出现突变；②129位氨基酸多态性为M/M型；3、219位氨基酸多态性为E/E型。

病例1癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶增高；例2总前列腺特异抗原、游离前列腺特异性抗原增高，神经元特异性烯醇化酶正常。

MES总分，MOCA总分，日常生活活动能力量表，缺血量表评分均明显低于正常。

2 讨论

朊蛋白病(prion diseases，PrD)又称传染性海绵状脑病，是一种人兽共患的退行性神经系统疾病，是由机体内正常细胞型朊蛋白(prion，PrPC)空间构象发生改变，形成所谓的朊病毒(PrPSC)所致[3]。

CJD根据发病形式的不同可分为：散发型(sCJD)，最多见，约占85%，具体发病机制尚未阐明。好发年龄为55-75岁(平均64岁)，大多数患者寿命不超过1年，平均为6个月[4]；遗传型(gCJD或fCJD)，编码朊蛋白的基因发生突变所致，约占10-15%，起病年龄30-70岁之间[5,6]；获得型，包括医源性(iCJD)和新出现的变异型(vCJD)，iCJD主要是因颅脑手术时，手术施设或移植物受朊病毒污染引起。例如CJD患者来源的生长激素、角膜组织、硬脑膜等。有报道称医源性感染的患者潜伏期较长，最长者可达40年[7]。而vCJD与疯牛病相关，认为是食用感染疯牛病的牛肉所致，1996年发现于英国，现欧洲各国均有病例报道[8]。我国克雅氏病以散发型最多，遗传型以T188K突变最为多见，未发现医源性、变异型患者。散发型病例散在分布，无季节、地区特异性，男女比例无明显差异，符合CJD全球趋势[6]。本文报道的2例sCJD患者与我国克-雅氏病发病特点完全相符。

人编码朊蛋白的基因位于第20号染色体短臂上，第129位密码子具有基因多态性，可编码甲硫氨酸(methionine，M)或缬氨酸(valine，V)，研究发现129位密码子的表型与朊蛋白病的基因易感性及临床特点相关。研究者根据129位密码子表型及PrPSC被蛋白酶分解后形成碎片的大小，将sCJD分成了6种类型，即MM1、MV1、VV1、MM2、MV2、VV2，其中MM1、MV1型约占全部病例的60%-70%，平均发病年龄70岁，生存期4个月左右，以快速进展的认知障碍和肌阵挛为特征表现，大多数病例MRI提示基底节区、皮层高信号，EEG典型PSWC改变多见，14-3-3蛋白阳性率高[9]。我国2015年PRNP基因监测显示129位密码子以M/M为主，约占全部上报病例的97.67%[6]。本文2例患者均为最常见的129位MM型。

克雅氏病确诊的金标准依赖脑组织活检或尸检，但脑组织活检为有创检查，不能广泛开展。因此，目前临床上对于此病的诊断，需结合临床症状、14-3-3蛋白检测、脑电图及核磁共振检查。sCJD的核心临床表现为快速进展性痴呆，其他较常见症状还包括肌阵挛、步态不稳、视觉障碍、椎体系及椎体外系症状，疾病晚期较具特征性的表现为无动性缄默，不典型症状有睡眠障碍、局部皮层障碍、精神行为异常、周围神经病等[9]。本文患者满足很可能CJD的诊断标准(UCSF 2007、MRI-CJD Consortium 2009)[10]。病例1以快速进展性痴呆为首发表现，逐渐出现椎体系及椎体外系症状(肢体活动不灵、肌张力增高)及肌阵挛，现已出现无动性缄默；病例2以小脑症状为首发表现，合并计算力、注意力下降，随后出现椎体系及椎体外系症状，进展迅速，但入院时并不表现典型的认知障碍，而是以小脑症状为著，考虑与疾病处于较早期有关。同时提醒我们不要把快速进展性痴呆作为sCJD唯一的首发症状。

脑电图改变对于克-雅氏病的诊断必不可少，特别是sCJD。sCJD患者疾病早期，脑电图并无特异改变，常为弥漫性慢波或出现FIRDA改变，部分患者会出现不典型的单侧PSWC，容易被误认为是PLED(周期性一侧癫痫样放电)。中晚期时3/4患者会出现典型的PSWC，即周期性尖慢复合波，而疾病终末期PSWC又会消失。据大量样本分析，典型PSWC是否出现与PRNP基因第129位密码子的表型密切相关，MM1型的sCJD患者更易出现PSWC，其次为MV1，而VV型则少见。gCJD患者PSWC少见，而vCJD患者病程中脑电图未发现PSWC改变[11]。脑电图的典型改变对于鉴别其他出现痴呆表现的疾病(阿尔兹海默病、帕金森、路易体痴呆、额颞叶痴呆等)具有其他辅助检查手段所不可替代的作用[12]。PSWC虽然对sCJD的诊断意义重大，但受疾病病程影响较大，一般于症状出现后的8-12周才出现，不利于疾病的早期诊断，台湾学者利用统计学方法ICA(Independent Component Correlation Algorithm，独立成分分析)对7名sCJD患者PSWC进行独立组分研究。发现利用ICA，可于发病3-5周于脑电图中发现异常放电[13]。但此方法仍待考究。

MRI出现“飘带征”对CJD的诊断具有重要意义。日本学者报道了1例在起病前就出现DWI皮层高信号的患者[14]，据此得出DWI改变是克-雅氏病患者最早出现的阳性辅助检查手段。目前认为DWI、FLAIR上对称性或非对称性大脑皮层、尾状核、壳核、丘脑高信号对sCJD的早期诊断有重要作用，其诊断的敏感性及特异性较其他无创辅助检查要高。

脑脊液14-3-3蛋白是最早被应用于诊断克雅氏病的生物标志物，其诊断的敏感性和特异性一直受到广泛关注。其诊断sCJD的敏感性在92%到96%之间，特异性变化较大。有研究表明在14-3-3蛋白检测的基础上增加T-tau蛋白的检测，可增高诊断的特异性。而神经元特异性烯醇化酶(NSE)、α-突触蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)等在14-3-3蛋白检测的基础上并未增加诊断的敏感性及特异性[15]。

克-雅氏病目前尚无治疗及预防药物，一旦发病，进展迅速。所以临床上对于该病的鉴别诊断显得尤为重要，如果通过特异性辅助检查手段，于早期就明确为其他可治性病变，对于患者及其家人来说意义重大。截止至目前，特异性最高的辅助检查手段为最新出现的脑脊液实时震荡诱导转化分析(RT-QuIC analysis)，通过诱导脑脊液中的PrPSC增殖 分化，来检测脑脊液中的朊病毒。但该方法仍处于研究阶段，可重复性及检测标准仍在讨论中，是否能应用于临床还有待观察。