近视遗传易感基因的研究进展

徐常钦,仲 炜,马灵军*

(1.成都市第三人民医院 眼科，四川 成都610031;2.吉林大学中日联谊医院 眼科，吉林 长春130033)

近视是最常见的屈光不正，在东亚青少年中比较普遍，根据屈光度不同通常分为中低度近视(球镜屈光度小于-6.00D)和高度近视(球镜屈光度等于或大于-6.00D )。据统计中国上海10岁学龄儿童近视发病率为52.2%[1]，香港17岁学生近视发病率达74%[2]，北京6到18岁青少年近视的平均发病率为70.9%，其中高度近视为8.6%[3]。世界卫生组织(WHO)认为，不充分矫正的近视(未校正或校正不足)是视力障碍的主要原因[4]。

目前认为高度近视是多因子和(或)单基因遗传病，其遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和性连锁隐性遗传等[5]。因此寻找近视遗传易感基因，研究这些基因和环境的相互作用以明确致病机制，并针对不同个体对近视的易感性给予干涉有可能成为防治近视的有效策略。

1 眼轴长度和角膜曲率基因

生物体的屈光状态受眼球屈光系统中各个生物学参数的综合影响，主要参数有角膜曲率、眼轴长度。根据眼轴改变与否，近视分为轴性近视和屈光性近视。众所周知，大部分近视是由于眼轴长度相对延长导致的，研究发现眼轴长度遗传稳定性比近视遗传稳定性更高，将眼轴长度用作近视遗传研究的内表型，可最小化甚至避免由更复杂的近视表型引起的偏倚[6]。ZC3H11B是第一个经全基因组关联研究(genome-wide association study，简写GWAS)确定的关联眼轴长度和亚洲人高度近视的基因[7]。随后在欧洲人群和亚洲人群中进行的GWAS又发现了8个眼轴长度相关基因(C3orf26，RSPO1，GJD2，ZNRF3，LAMA2，CD55，MIP和ALPPL2)，并再次确认了以前报道的基因ZC3H11B[8]。这9个基因中有5个(LAMA2，GJD2，CD55，ALPPL2和ZC3H11B)与屈光不正相关，另外2个基因(RSPO1，ZNRF3)是编码蛋白质直接参与Wnt信号通路调节眼组织发育[8]。随后，Li等[9]在汉族人群高度近视病例与正视眼对照研究中发现ZC3H11B，RSPO1和GJD2这3个基因与汉族人群高度近视有关联。角膜是重要的人眼屈光介质，角膜曲率半径变短可以导致屈光性近视。目前GWAS已发现4个基因(MTOR、PDGFRA、CMPK1、RBP3)与亚洲人群的角膜曲率有关[10，11]，其中发现PDGFRA的变异体和RBP3的错义突变与眼轴长度相关[12，11]。

2 MYP位点

从1998年Young等[13]发现第一个近视遗传位点位于染色体18p11.31开始，20年间国内外学者应用连锁分析(linkage analyses)、分离分析(segregation analyses)、GWAS、候选基因分析(candidate-gene approaches)、新一代测序(next-generation sequencing)等方法研究近视遗传易感基因，应用的遗传标记主要有微卫星(microsatellite)和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，简写SNP)。

目前经国际人类基因命名委员会批准并已在《人类孟德尔遗传》网上有定位的近视遗传位点有25个，大部分位点是在高度近视家系或双生子队列中通过微卫星标记进行连锁分析和测序研究定位的。但是每一个位点区间相当宽，运用外显子组测序、自动分析等方法在7个位点发现与高度近视相关的基因突变。SCO2基因位于染色体22q13.33上。SCO2突变可能改变视网膜功能和形成高度近视[14]。ZNF644基因位于染色体1p22.2上。ZNF644突变体可能导致高度近视患者眼轴伸长[15]。CCDC111基因位于染色体4q35.1上，在角膜上皮细胞、巩膜成纤维细胞、视网膜Müller细胞和晶状体囊上皮细胞等人眼组织的原代细胞培养物中普遍表达。CCDC111突变的患者近视度数非常高(-6.5到-32.15D)，眼轴长度很长(24.65-33.42毫米)[16]。LRPAP1基因位于染色体4p16.3上，在LRPAP1突变的个体细胞中观察到LRP1明显缺乏和TGF-β上调，TGF-β上调会影响巩膜的细胞外基质(ECM)表达，增加眼轴长度[17]。SLC39A5基因位于染色体12q13.3上，在巩膜和视网膜中大量表达，SLC39A5突变显著上调Smad1表达，导致BMP/TGF-β途径失调形成高度近视[18]。P4HA2基因位于染色体5q31.1上。P4HA2突变可能导致巩膜胶原蛋白不稳定，失去维持眼球形态的功能，继而形成眼轴长度增加的高度近视表型[19]。ARR3基因位于染色体Xq13.1上，编码特异性存在于视网膜中的视锥抑制蛋白，ARR3杂合突变只导致女性发生高度近视，而男性携带者不受影响[20]。以上这些基因突变只导致了一小部分高度近视，大部分高度近视遗传位点的基因和致病变异还没有发现。

3 近视GWAS

由于近视具有遗传异质性、外显不完全、多基因、单个基因效应微弱以及受到环境因子交互作用的影响等特点，单独的候选基因的关联研究不适宜寻找致病基因，经典家系连锁分析也受到了限制。近年来，随着基因组学研究和基因芯片技术的发展，GWAS成为了研究近视遗传易感基因的主要手段。目前已进行的近视GWAS有两种，一种是高度近视的病例-对照研究，一种是以等效球镜屈光度数(spherical equivalent)作为量化指标，基于人群的大样本量的研究，已发现许多基因和位点与近视的发生有关。其中Verhoeven等[21]的CREAM研究和Kiefer等[22]的23andMe研究在近视遗传研究领域具有里程碑式的意义。Verhoeven等的研究对象来自国际多中心研究机构的32个研究，共计纳入37382例欧洲患者和8376例亚洲患者，发现了24个新的导致屈光不正相关基因座。Kiefer等的研究对象来自遗传公司23andMe的客服群，收集了45771例欧洲血统患者，不仅验证了以往GWAS报道的RASGRF1和GJD2基因，还报道了20个新的近视相关基因座。这两项研究都汇集了大量的样本，显示有大量遗传易感区域是相互重叠的。随后Simpson等[23]对9个研究机构的欧洲人群GWAS结果进行固定效应荟萃分析证实了23andMe研究中的10个近视易感基因。Yoshikawa等[24]把CREAM研究和23andMe研究结果在日本人群中进行了验证试验，显示15个近视和屈光不正易感基因可以被复制。

GWAS中发现一部分遗传标记位于转录编码区外，其功能可能是影响编码区基因的转录和表达。目前对遗传标记位点周围的相关基因功能分类包括：细胞外基质的发育与重构(BMP2，BMP3，LAMA2)，神经递质功能(GJD2，RASGRF1，GRIA4)，视黄酸在视网膜或视觉周期中的合成(RORB，CYP26A1，RDH5，RGR) ，离子通道活性(KCNQ5，KCNMA1，CACNA1D)，眼和中枢神经系统发育(SIX6，CHD7，ZIC2，LRRC4C，PRSS56)[21，22]。

4 综合征性近视基因

近视，通常是高度近视可以合并有眼部的其它疾病或全身性疾病，这类伴发于其它疾病的综合征性近视只占近视的一小部分，致病基因多数已明确，有更强的遗传决定因素，是高度近视单基因遗传观点的直接证据。一个有趣的报道是先天性静止性夜盲1A型的致病基因NYX发生突变导致高度近视却没有合并夜盲[25]，这表明综合征性近视致病基因的突变有可能导致非综合征性近视。

5 结语

现阶段，近视分子遗传学研究发现了大量近视遗传易感位点和基因并实现了在具体生物学通路上的分析，但仍然难以完全揭示近视的遗传学特征，未来随着新一代测序技术的进步，研究设计和统计分析方法的改进，以及更多的近视样本和种族被纳入研究，相信更多的近视相关基因以及这些基因导致近视发生的机制将被发现。

作者简介:徐常钦,男，34岁，硕士，主治医师，研究方向：近视、眼表疾病。

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