利多卡因静脉输注治疗神经病理性疼痛研究进展

马露琳，曹 嵩，李 瑛

(1.遵义医学院 研究生院，贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 疼痛科，贵州 遵义 563099;3.遵义医学院 贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室，贵州 遵义 563099)

神经病理性疼痛等慢性疼痛是现代社会的公共健康问题，全世界人口中大约有30%患有慢性疼痛，且慢性疼痛患者容易伴随睡眠障碍、焦虑抑郁等共病[1]。神经病理性疼痛的机制目前尚不明确[2-3]，使得慢性疼痛的治疗不尽人意。同时，对于顽固的慢性疼痛如神经病理性疼痛，目前的药物治疗主要为阿片类、抗癫痫药物及抗抑郁药等的联合用药，这些药物有呼吸抑制、恶心呕吐、成瘾等并发症，故临床神经病理性疼痛的治疗亟需高效且副作用小的药物。

利多卡因作为经典的酰胺类局麻药，已广泛应用于临床。利多卡因主要被局部注射用作局部麻醉剂，其次为静脉给予作为抗心律失常药。现有研究发现静脉输注利多卡因对多种慢性疼痛，包括带状疱疹后遗神经痛(PHN)、三叉神经痛等神经病理性疼痛均有明显镇痛效应且无严重不良反应[4]，同时还能减少阿片类药物的用量及其不良反应[5-6]。静脉缓慢输注2～5 mg/kg利多卡因无明显副作用，少数患者可出现嗜睡，头晕等反应，这些反应通常程度轻微且持续时间短暂[5,7]。Iacob等的研究表明慢性疼痛(主要为神经病理性疼痛)患者静脉输注利多卡因一个疗程后， 41%的疼痛有较长时间的缓解，94%的患者进行了第二疗程治疗，其中60%的患者疼痛得到缓解[7]。这些结果提示利多卡因静脉输注有望在未来神经病理性疼痛的治疗中占有一席之地。

1 神经病理性疼痛的可能机制

疼痛信号传递系统兴奋和抑制之间的失衡、离子通道的变化以及中枢神经系统对疼痛信号的调制变化都可能是神经病理性疼痛的机制[3]，主要包括中枢机制和外周机制[2-3]。

1.1 外周机制 神经病理性疼痛的外周机制可能包括外周敏化、离子通道的异常表达、表型转换等。外周敏化是指炎症或修复过程中所致机体外周过度兴奋状态；钠离子通道等异常表达是损伤后神经自发放电导致自发性疼痛的可能机制；表型转换是指损伤后神经功能的基因发生上调或下调，从而影响疼痛的转导与传递。

1.2 中枢机制 神经病理性疼痛的中枢机制主要包括中枢敏化、疼痛易化/抑制通路异常、结构重塑及表观遗传学变化等。例如，Bliss等[8]认为大脑前扣带回突触可塑性的变化可能参与了慢性疼痛及焦虑状态的发生发展。我们发现坐骨神经慢性压迫型神经病理性疼痛大鼠脊髓背角circular RNA表达量出现了明显异常[9]。Ji等[10]报道了脊髓背角胶质细胞异常激活引发的炎症反应是产生神经病理性疼痛的因素之一。

2 利多卡因静脉输注治疗神经病理性疼痛

利多卡因是经典的局部麻醉剂，通过作用于神经，提高产生神经冲动所需的阈电位，抑制动作电位去极化上升的速度，延长动作电位的不应期，甚至使神经细胞丧失兴奋性和传导性。研究表明静脉给予利多卡因可以缓解带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、复杂性区域疼痛综合征、糖尿病周围神经痛及放化疗后周围神经痛等神经病理性疼痛。Carroll等发现，“重度”神经病理性疼痛患者对静脉利多卡因治疗的反应性更好[11]。

2.1 利多卡因静脉输注治疗带状疱疹后遗神经痛 带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹(herpes zoster，HZ)后遗留的一种典型的神经病理性疼痛，其疼痛机制复杂，可能同时有中枢和外周机制的参与[12]。我们前期发现PHN患者大脑结构及功能均存在异常，可能是PHN患者焦虑抑郁等共病的生物学基础[13-16]。早在1999年，FDA已批准5%利多卡因贴片用于治疗PHN。目前利多卡因贴片已是PHN治疗的一线或二线用药[12,17]。利用功能性磁共振(fMRI)技术，Geha等检测到PHN患者使用利多卡因贴片后大脑中情感和感官识别区发生了变化[18]。Attal等的研究表明，静脉给予利多卡因对PHN疼痛有很好的抑制作用，且利多卡因镇痛效果在输注后6h仍显著，镇痛时间远远超过了其半衰期(120 min)[19]。此外，Daykin的研究表明静脉使用利多卡因明显减少了PHN患者皮肤机械痛及疼痛感受野面积[6]。Kim等[20]观察了长时间静脉给予利多卡因(3 mg/kg，每周1次，连续4周)对疼痛的影响，发现利多卡因输注(1h内输注3 mg/kg利多卡因)可在短期内缓解PHN疼痛，且随着重复输注次数增加，疼痛缓解程度也增加。

2.2 利多卡因静脉输注治疗三叉神经痛 三叉神经痛是三叉神经分布区反复发作的慢性神经病理性疼痛。目前治疗三叉神经痛的常用药物为卡马西平或奥卡西平，然而部分三叉神经痛患者疗效欠佳，同时可能出现严重并发症(如剥脱性皮炎等)。Stavropoulou等[21]纳入20例三叉神经痛患者，输注5 mg/kg利多卡因后疼痛明显缓解，镇痛效果持续到输注后24h。Sridharan等[22]发现单次静脉输注利多卡因可有效缓解三叉神经痛，静脉输注利多卡因后患者的疼痛程度较治疗前降低了52%，且可以明显减少痛觉异常和痛觉过敏。Arai等观察到三叉神经痛的患者接受利多卡因和镁治疗后疼痛减轻，治疗效果持续了近1年[23]。

2.3 利多卡因静脉输注治疗复杂性区域疼痛综合征 复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome，CRPS)是继发于意外损伤、医源性损伤或全身性疾病的顽固性神经病理性疼痛。据报道，静脉输注利多卡因可有效缓解CRPS疼痛[4,24]。也有学者发现CRPS患者在接受静脉利多卡因治疗后，虽然疼痛阈值未受影响，但自发疼痛的程度降低[24-25]。一项纳入49例CRPS患者的回顾性研究提示，静脉利多卡因输注5次后，热痛、机械性触摸痛程度明显缓解，疗效可持续3个月[4]。Kim等[20]也报道了输注利多卡因(3 mg/kg，每周1次，连续4周)可有效缓解CRPS疼痛，且随着重复输注次数增加，疼痛缓解程度也增加。Robert等的研究显示，参与实验的CRPS患者中，31%疼痛明显缓解(缓解>50%)，76%疼痛缓解(缓解>25%)，24%诉疼痛无缓解(缓解<25%)。随访发现在3个月的时间内，疼痛明显缓解；6个月后，疼痛仅略有改善[24]。

2.4 利多卡因静脉输注治疗其他神经病理性疼痛 文献报道利多卡因输注对糖尿病周围神经病[6]、肿瘤患者放疗[26]及化疗[27]后周围神经痛、癌痛[4-5]、纤维肌痛等[11]神经病理性痛也有明显效果。

3 静脉输注利多卡因治疗神经病理性疼痛的可能机制

3.1 利多卡因抑制钠通道减少神经异位放电 静脉输注利多卡因可通过阻断外周和中枢电压门控钠通道产生镇痛作用[26]。在神经病理性疼痛时，受损的周围神经细胞膜上异常高表达钠通道，而受损伤的周围神经能介导背根神经节和邻近的神经元产生异位放电，利多卡因能通过抑制受损的周围神经的异常放电来产生镇痛效果。

3.2 利多卡因作用于脊髓背角和背根神经节产生镇痛效应 利多卡因静脉输注后可通过脊髓背角产生镇痛效应。利用在体膜片钳技术，Biella等发现静脉使用利多卡因可影响大鼠脊髓士的宁敏感的甘氨酸受体，抑制大鼠脊髓背角广动力(wide-dynamic-range，WDR)神经元兴奋[28]。静脉给予利多卡因抑制了脊髓背角有害刺激引起的兴奋性突触后电流(excitatory postsynaptic currents,EPSCs)，但不影响抑制性突触后电流。此外，静脉内利多卡因在脊髓背角胶质(substantia gelatinosa，SG)神经元中诱导外向电流。静脉内使用利多卡因后抑制了脊髓SG神经元突触前末端谷氨酸的释放并且可超极化突触后神经元[29]。脊髓背角神经元兴奋性的降低是静脉内利多卡因镇痛作用的可能机制。神经损伤后脊髓背根神经节(DRG)传入神经产生的异位脉冲放电被认为是神经病理性疼痛的诱因之一。Daykin认为经静脉输注利多卡因可能是通过抑制钠通道、 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体)和G蛋白偶联受体从而阻断DRG的自发放电[6]。

3.3 利多卡因通过抑制炎症产生镇痛效应 炎症细胞因子的释放被认为是导致神经病理性疼痛的原因之一[30]。Daykin发现静脉使用利多卡因可能通过抑制炎症达到镇痛效果，其抗炎作用可归因于它对损伤组织处神经传导的阻滞，导致神经源性炎症的减弱和启动固有的抗炎途径，影响了促炎和抗炎细胞因子的释放，抑制了外周敏化和中枢敏化，从而产生镇痛效应[6]。

3.4 利多卡因可能通过其代谢产物产生镇痛作用 有研究提示利多卡因可能是通过其代谢产物产生镇痛效应[31-32]。Werdehausen等发现在炎症性疼痛及神经病理性疼痛模型中，利多卡因的代谢产物N-乙基甘氨酸(N-ethylglycine，EG)具有镇痛作用，全身应用EG也减少由炎性疼痛诱导的WDR神经元放电，明显改善痛觉过敏和痛觉异常，但不影响急性疼痛，此外，大剂量使用EG无明显神经副作用。EG的镇痛作用可能是通过降低甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)依赖的甘氨酸摄取，增加组织抑制性神经递质甘氨酸的含量，因此GlyT1可能成为新的药物靶点。在涉及脊髓去抑制的慢性神经病理性疼痛状态中，EG及GlyT1有可能成为慢性疼痛的治疗药物[32]。

4 展望

利多卡因作为一种经典局麻药，可通过静脉输注治疗神经病理性疼痛。目前利多卡因全身给药治疗慢性疼痛的机制报道较少，且此方向研究缺乏高质量的随机对照试验。未来需要更多的临床研究观察利多卡因治疗神经病理性疼痛的有效性和安全性，更需要实验室及临床研究探索其治疗神经病理性疼痛的机制。