Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的研究进展

杨志明,杨关印,宋志宇,高宝山

(吉林大学第一医院 泌尿系统疾病诊治中心，吉林 长春130021)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(简称TFE3肾细胞癌或Xp11.2易位肾细胞癌，以下称TFE3 RCC)的概念最早于1991年被描述，后于2004年由WHO确认为肾细胞癌(RCC)最新的亚型[1]。TFE3 RCC的遗传学基础为Xp11.2位点TFE3基因易位，产生TFE3融合基因，涉及的融合基因至今已经明确的有12种[1]，包括ASPL、PRCC、SFPQ、CLTC、NONO、RBM10、PARP14、LUC7L3、KHSRP、DVL2、MED15和GRIPAP1，其中以t(X; 17)(p11; q25)引起的ASPL-TFE3 RCC和t(X;1)(p11; q21)导致的PRCC-TFE3 RCC最为常见[2,3]。TFE3 RCC可发生于青少年和成人，然而两者的临床进展不完全相同[4]。本文结合TFE3 RCC的研究进展就该疾病的流行病学、临床表现、影像学特点、病理学及分子遗传学特点、诊治及预后综述如下。

1 流行病学

鉴于地域、时间、样本量差异及发病率低等原因，关于TFE3 RCC发病情况的相关研究不尽相同，Choo等分析多中心近10年共8384例RCC病例，认为TFE3 RCC(61例)占RCC 0.72%、儿童RCC 31.4%(11/35)、成人RCC 0.59%(50/8349)，平均发病年龄38.2岁[5]。Classe等分析近10年共1130例RCC病例，发现TFE3 RCC(20例)占RCC 1.77%，发病年龄15-47岁，中位年龄31岁，其中儿童患者与成人患者比例为2∶18[6]。He等分析近7年余共983例RCC病例，统计TFE3 RCC(22例)占RCC 2.2%，发病年龄3-51岁，平均年龄27岁，其中儿童患者与成人患者比例为4∶18[7]。多数报道认为TFE3 RCC女性患者相对多见[5-7]，Classe等学者报道该疾病男女发病比例为1∶6[6]，这可能由于女性X染色体多于男性所致，但也有报道该疾病男女发病比例为1∶1[4,8]。细胞毒性化疗药物可导致癌症发生，其中DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂或环磷酰胺可导致TFE3 RCC的发生[2,9]，然而TFE3基因内含子是否包含上述药物结合位点尚不确定，He等报道的22例TFE3 RCC患者无药物化疗史[7]。

2 临床表现

TFE3 RCC临床表现和RCC其他亚型类似，患者除体检检查发现外，因出现血尿、腰疼、腰腹部肿块[10]或转移病灶的临床表现(如胸骨痛[11]、皮下肿块[12]等)就诊的患者较为常见，其中最多见的症状为肉眼血尿。He等报道22例患者中单纯肉眼血尿者5例、血尿伴有腰痛者3例、血尿伴有腹部肿块者2例、单纯腰痛者1例，无症状者11例(50%)，其中出现肉眼血尿者占比10/22(45.5%)[7]；Ling等报道22例TFE3 RCC中无症状者15例(68.2%)[4]。

3 影像学特点

肾脏CT或MRI增强检查为肾脏恶性肿瘤的重要诊断方法，TFE3 RCC多合并坏死、囊性变或钙化[13,14]，可呈环形钙化或卵壳样钙化[13]，He等报道的20例TFE3 RCC病例中，10例(50%)肿瘤合并假包膜、18例(90%)肿瘤位于肾脏皮髓质交界，也有报道肿瘤位于肾皮质或肾髓质[13]，容易出现淋巴结转移或远处转移[5,15]。TFE3 RCC的肾脏CT平扫可见肿瘤实质相对肾皮质多呈稍高或高密度改变[13,14]，高密度改变可能与肿瘤出血形成含铁血黄素沉积有关[13]。肾脏CT三期增强检查肿瘤实质常表现为持续轻度强化或渐进性轻中度强化，但强化程度明显低于肾皮质、而高于肾髓质[13,14]。Woo等报道TFE3 RCC典型病例肾脏CT平扫肿瘤CT值(51HU)较肾皮质CT值高17HU，肾肿瘤于肾脏皮髓质期CT值增幅64HU，而此时肾皮质CT值增幅151HU[14]。TFE3 RCC的肾脏MRI检查，肿瘤因出血、坏死、囊性变等信号可多变，T2WI多为稍低信号、T1WI多呈稍低或等信号、 DWI呈相对高信号、增强期呈轻度持续强化或渐进性轻至中度强化，肿瘤实质信号变化幅度均低于正常肾皮质，部分病例可观察到延迟强化的假包膜[10]。

影像学鉴别诊断：透明细胞性RCC为多血供肿瘤，其肾脏CT平扫常呈高密度、肾脏皮髓质期呈显著强化[13]；同为少血供肿瘤的乳头状RCC，于肾脏CT平扫呈低密度(例如CT值26HU[14])、肾脏皮髓质期CT值增幅相比更低(例如CT值增加22HU[14])；然而TFE3 RCC肿瘤直径较小时(<3 cm)，肿瘤可能为完全实性成分，而CT因部分容积效应存在导致测得肾肿物的CT值准确度降低，不能排除良性肿物可能，例如复杂肾囊肿、嗜酸细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤等[16]，需要进一步检查或密切随访；TFE3 RCC肿瘤的超声造影检查具有一定特异性，可提供鉴别诊断依据，超声造影检查提示该肿瘤早期(0-30 s)呈明显强化、延迟期(>120 s)呈低强化，延迟期可见无强化的不规则区域[4]。

4 病理学及分子遗传学

大体标本：肿瘤呈灰白色或棕黄色外观，呈圆形或椭圆形，肿瘤界限清楚[1,11]。组织形态学病理：HE染色显微镜下形态学表现主要为胞质丰富、核仁明显的透明至嗜酸性细胞构成的乳头状、巢状结构，并可见较多砂粒体结构[17-19]，与透明细胞性RCC和乳头状RCC相比具有较高病理分期和Fuhrman 核分级[5]，提示预后相对较差；HE染色常不能鉴别它们[15]，He等确认的22例TFE3 RCC中有16例最初被诊断为透明细胞性RCC(8例)或乳头状RCC(7例)或未分类RCC(1例)[7]。免疫组织化学(HIC)：TFE3广泛存在于正常细胞中，但不能被HIC检测到，TFE3 RCC肿瘤细胞特异性过度表达TFE3融合蛋白是诊断TFE3 RCC的免疫组化基础，TFE3-HIC诊断技术广泛应用于临床，但可能出现7.0%或更高的假阳性率[7]，其诊断准确性受技术、环境或固定时间等条件的影响，手工过夜标记可实现较高的准确率，而机器检测可导致较高的假阳性率[17,18]；组织蛋白酶K是由小眼畸形转录因子(MITF和TFE3、TFEB、TFEC同属MiTF家族[19])表达的另一种TFE3 RCC HIC标志物[2]，Martignoni等研究了210例透明细胞性RCC、40例乳头状RCC、25例嫌色细胞RCC、30例嗜酸细胞瘤及10例TFE3 RCC，发现6例(60%)TFE3 RCC表达组织蛋白酶K，而其它肾肿瘤中未见表达[20]，他们发现组织蛋白酶K在TFE3 RCC亚型中表达具有明显差异，8例ASPL-TFE3 RCC均为阴性，14例PRCC-TFE3 RCC中12例呈阳性改变[17]；TFE3 RCC低表达CK7、EMA和过度表达AMACR、CD10的特点可应用于临床鉴别诊断[21]。分子遗传学：分离荧光原位杂交(FISH)或逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)/核型分析可进一步明确易位融合基因类型，FISH可应用于石蜡切片并且诊断已经明确的融合类型，而RT-PCR需要新鲜标本但能够确诊或排除诊断，因融合亚型NONO-TFE3 RCC、RBM10-TFE3 RCC和GRIPAP1-TFE3 RCC的融合基因间螺距相对较小，此时FISH呈假阴性结果，而TFE3-HIC为阳性结果[8,18,19]。因此确诊TFE3 RCC的标准及新的标志物需进一步确定，HIC 结合FISH检测可提高确诊率，对于HIC强阳性而FISH阴性的病例需结合临床和病理谨慎做出诊断。

5 诊治与预后

TFE3 RCC确诊主要依靠病理诊断，术前独特的临床、影像特点同样是初步诊断的重要依据，特别是年轻女性患者。目前尚无针对TFE3 RCC的统一治疗标准，多根据TNM分期而决定具体治疗方案。手术多为根治性肾脏切除术或保留肾单位手术，Liu等对有适应症患者行保留肾单位手术并术后平均随访37个月观察肿瘤无复发，认为TFE3 RCC肿瘤直径<7 cm或具有清晰的边界是术后预后良好的观察指证[15]，但Woo等报道，即使TFE3 RCC肿瘤直径<4 cm，也常伴有淋巴结转移[14]，故临床早期TFE3 RCC患者治疗的长期预后需继续观察。对于临床晚期的TFE3 RCC病例，干扰素和白细胞介素-2的治疗方案不能产生明显的疗效[2,15]，淋巴结转移或血行转移的病例采用根治性肾切除术联合索拉菲尼或舒尼替尼等多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂治疗有助于改善预后[2,15]，Malouf等研究23例TFE3 RCC转移病例，其中21例病例给予上述靶向药物治疗并观察到7例(33%)病例获得客观反映，中位生存期27个月，多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂治疗RCC的疗效无亚型特异性[3]。

TFE3 RCC临床诊断时较乳头状RCC或透明细胞性RCC更倾向淋巴结转移(N1)或远处转移(M1)[5,14,15]，Choo等报道TFE3 RCC出现N1和M1比例分别为24.6%(15/61)及13.1%(8/61)[5]。 TFE3 RCC和透明细胞性RCC及乳头状RCC相比具有更差的临床预后[3]，Klatte等对比TFE3(+)RCC患者和TFE3(-)RCC患者的5年疾病特异性生存率，提示前者为62%、后者为90%(P=0.032)[3]；但是Choo等分析认为TFE3 RCC与透明细胞性RCC相比，在无复发生存率或总生存率方面无统计学差异，仅观察到在大于40岁亚组中，TFE3 RCC仅在总生存率上与透明细胞性RCC具有统计学差异，预示更差的预后[5]。孙永得等研究32例TFE3 RCC病例，其中7例临床分期为Ⅲ-Ⅳ、25例为Ⅰ-Ⅱ，认为TFE3 RCC术后1年总体生存率为92.50%、3年为87.50%、5年为71.16%[22]。Geller等报道N1M0的儿童TFE3 RCC长期预后相对较好，其生存率几乎是成人对照组的三倍[7]。Ellis等报道ASPL-TFE3 RCC较PRCC-TFE3 RCC更可能出现淋巴结转移或远处转移(P=0.02)，而对于病理Ⅲ期(T1-3N1M0)的患者，后者可能更具有临床进展性(P=0.06)，融合亚型(P=0.287)和性别(P=0.848)不能独立预测死亡，只有较大的年龄(P=0.003)和临床进展期(P=0.018)可独立预测该病导致的死亡[2]。鉴于发病率低、相关研究样本较小，TFE3 RCC确切的临床预后尚不明确。

6 结语

综上，鉴于TFE3 RCC独特的病理、影像及临床特点，WHO将其列为独立的RCC亚型。TFE3 RCC虽然在儿童和青少年RCC患者中发病率高，但成人TFE3 RCC发病人数更多，且后者临床进展更快、预后更差。总之，由于该疾病发病率低、各实验室诊断差异较大、各中心研究样本量少、临床随访时间有限等原因，其临床诊断、治疗、预后特点尚需进一步研究。

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