替加环素致重度肝损伤1例

程刚英，程 彪，周 庆，刘 珏，王 奕，邓艾平（华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院，湖北 武汉 430014）

1 临床资料

患者，女性，61岁，体重指数22.86 kg·m-2。因腹痛3 d于2018年2月19日入院。患者于2018年2月16日无明显诱因出现上腹痛，为突发剧痛，自行在家口服止痛药及通便药物后稍好转（具体不详）。2月19日晨患者腹痛再次加重，来我院门诊就诊。腹部CT提示消化道穿孔，收入胃肠外科。既往无特殊病史及家族史，无药品不良反应发生史及过敏史。入院查体：BP 90/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 80次·min-1，R 20次·min-1。神清，精神可。皮肤巩膜未及黄染，腹稍膨隆，全腹腹肌紧张，全腹明显压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，肠鸣音弱。辅助检查：降钙素原74.44 ng·mL-1（0 ～ 0.1 ng·mL-1），总胆红素35.8 μmol·L-1（5.1 ～ 20.0 μmol·L-1），直接胆红素25.7 μmol·L-1（0 ～ 6.8 μmol·L-1），血清肌酐290.4 μmol·L-1（41 ～ 81 μmol·L-1），白细胞计数10.02×109·L-1（3.5 ～9.5×109·L-1）。入院诊断：消化道穿孔、感染性休克、急性弥漫性腹膜炎、急性肾损伤。治疗经过：2月19日患者在急诊全麻气管插管下行剖腹探查+胃穿孔修补术，术中见腹腔内大量脓性液体伴酸臭味。术后带气管插管及腹腔引流管转入重症医学科，立即给予替加环素100 mg静脉滴注，维持剂量50 mg，q 12 h静脉滴注（意大利Patheon Italia S.p.A.公司，批号AKE1/12，用药时间2月19日- 2月28日），联合头孢哌酮他唑巴坦2 g，q 12 h，ivgtt（用药时间2月21日- 2月22日）。术后给予去甲肾上腺素0.26 μg·kg-1·min-1及肾上腺素0.03 μg·kg-1·min-1持续泵入维持血压（用药时间2月20日- 2月24日）、气管插管处接呼吸机辅助呼吸。2月23日复查生化指标提示总胆红素70.1 μmol·L-1，直接胆红素50.0 μmol·L-1，血常规提示白细胞计数14.42×109·L-1，考虑感染加重，停用头孢哌酮他唑巴坦换用美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt），加用卡泊芬净70 mg，ivgtt，维持剂量50 mg，qd，ivgtt（用药时间2月24日- 3月11日）。2月25日患者精神较前改善，生命体征平稳，停用去甲肾上腺素及肾上腺素，患者血压可维持在正常水平，肌酐降至64.1 μmol·L-1，血常规提示白细胞计数6.22×109·L-1，降钙素原26.18 ng·mL-1。2月28日复查总胆红素116.2 μmol·L-1，直接胆红素74.9 μmol·L-1，白细胞计数8.06×109·L-1，降钙素原6.41 ng·mL-1，腹部CT提示胆囊位置、大小尚可，其内胆汁密度增高，肝内外胆管未见扩张，自身免疫性肝炎全套（-）、肝炎病毒全套（-）。药师结合患者病情变化考虑替加环素导致肝损伤（胆汁淤积型）可能性较大，建议停用替加环素及美罗培南，给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染，继续使用卡泊芬净，停用替加环素第1日（3月1日）总胆红素158.9 μmol·L-1仍在缓慢上升，24 h后缓慢下降，3月8日拔除气管插管，3月10日复查CT提示胆囊内未见高密度影。4月12日患者肝功能指标完全恢复正常，4月20日复查CT，胆囊无增大，其内未见异常密度影，提示患者肝功能完全正常，好转出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是临床上导致不明原因肝损伤和不明原因肝病的重要原因之一。目前该疾病的诊断缺乏特异性，基本策略仍需通过基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排他法、以排除引起肝损伤的其他可能病因。我国统一采用国家ADR中心制定的关联性评价标准，国际上建议通过RUCAM量表来评估肝损伤和所用可疑药物之间的关联和因果关系[1-5]。结合患者病史及影像学检查，医生排除了病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管闭塞性疾病以及其他肝脏系统疾病问题，基本可以排除肝脏本身疾病对肝功能的影响。患者术前有血压下降、休克过程，病程前期（2月19日- 2月24日）仍有血流动力学不稳定（需要血管活性药物维持血压），存在严重全身感染合并低血压，继而血容量不足导致肝脏灌注不足引起肝功能损伤，一般通过治疗原发病肝损伤会很快恢复。该患者经过积极抗休克、抗感染治疗及充分外科引流，患者感染逐渐控制，表现为生命体征平稳、感染指标逐渐恢复正常、患者精神状态好转，此时总胆红素指标仍在持续升高，后期胆红素升高基本可以排除疾病本身的影响。对患者用药进行排查，根据文献报道，可疑药物基本考虑为主要经肝脏代谢的药物替加环素及卡泊芬净。根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，替加环素及卡泊芬净分别评价为很可能（停药或减量后反应减轻）、可能（未停药反应减轻）。根据RUCAM量表，评价替加环素及卡泊芬净（胆汁淤积型，R = 0.23）分别为分7分、5分，分别为很可能、可能。根据上述分析，补充诊断为药物性肝损伤，胆汁淤积型，急性，RUCAM 7分（很可能），严重程度3级（重度肝损伤）。

2.2 不良反应发生特点

本患者所用卡泊芬净及替加环素均经肝脏代谢和肝、肾双通道排泄，其中文献报道卡泊芬净可引起短暂和无症状的血清氨基转移酶升高，在使用这类药物治疗期间曾观察到急性肝损伤的个别病例，但尚无明确的证据显示会引起临床上明显的急性肝损伤[6-9]。卡泊芬净的产品标签也提到了血清转氨酶升高、肝炎和急性肝衰竭的不良事件。替加环素是米诺环素的甘氨酰衍生物，血清蛋白结合率为71% ～ 89%，组织分布广泛（稳态分布容积平均7 ～ 9 L·kg-1），主要经肝脏代谢，59%通过胆道/粪便排泄消除，33%经尿液排泄。肝损伤患者替加环素的总清除率减少，半衰期延长23%。从药物代谢动力学角度，替加环素在胆汁浓度高，可能造成胆汁排泄受阻从而引起胆汁淤积。肝功能损伤时进一步造成替加环素在肝脏清除减少，体内药物浓度升高，进一步加重肝损伤。替加环素常见不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、肝脏衰竭以及丙氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰基转移酶等血清水平的升高、低血糖，少见不良反应有胆汁阻塞、黄疸、INR升高[10]。替加环素的说明书提到了严重的肝功能障碍和黄疸的病例。在替加环素引起肝毒性的病例中，没有关于肝损伤的潜伏期、模式和持续时间的信息。该患者使用替加环素前轻度肝损伤，用药后胆红素指标呈进行性升高，用药第10天胆红素出现最高峰，停药后胆红素明显下降。出现肝损伤第5天加用卡泊芬净，停用替加环素胆红素下降时仍在继续使用卡泊芬净，从药代动力学特征及临床疾病进展基本可以排除卡泊芬净致重度肝损伤的可能。

2.3 临床建议

药物性肝损伤为排他性诊断，该患者2月28日血压稳定、精神状态好转，感染指标下降，腹腔引流通畅，排查其他肝脏疾患均为阴性，基于以上情况药师综合考虑药物性肝损害可能性较大。该患者多次痰培养及腹腔引流液培养提示铜绿假单胞菌生长（多种抗菌药物包括碳青霉烯类均敏感），考虑替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药，药师建议停用替加环素及美罗培南，给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染，患者治疗效果较好。

综上所述，该病例治疗前期合并严重感染性休克、多脏器功能衰竭（SOFA评分3分：呼吸、肾功能、肝功能），可以诊断为脓毒症。在大型临床试验中，黄疸和死于肝功能障碍的报道可能反映了脓毒症和多器官功能衰竭的并发症，而不是药物肝毒性[10]。该病例病程前期不可否认患者脓毒症是造成胆汁淤积的一个重要原因，病程后期患者胆红素持续上升除了替加环素作用外，还与患者前期休克、体液大量丢失导致后期肝脏基础状态较差有关。对于重症感染尤其合并脓毒症患者，建议临床在使用替加环素时需要密切监测患者肝功能及病原学变迁，一旦发生肝功能障碍时需及时停药，并根据病原学结果及时调整抗菌药物。

LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。美国LiverTox网站详细记录了替加环素及卡泊芬净可能导致肝损伤的研究信息，而我国HepaTox网站无上述两种药品相关信息，信息稍显滞后。建议广大医药工作者对于疑似药品应积极上报，建立中国的大型数据库和样本库，为中国药物性肝损伤进一步的防治、建立警戒提供数据支撑和科学依据，为建立更为科学的、符合中国国情的评估量表而努力。