人血白蛋白临床使用的深入分析和探讨

安胜男，任文静，王慧冰，鞠 蕾，张婉璐，付桂英（解放军307医院药剂科，北京 100071）

人血白蛋白来自健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法提取并经病毒灭活后制成，其作用是增加循环血容量并维持血浆渗透压、抗炎抗氧化、参与体内物质结合和转运等生理功能[1-2]。目前，人血白蛋白主要用于低蛋白血症的防治、失血创伤和烧伤引起的休克、脑水肿及损伤引起的颅压升高、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水、新生儿高胆红素血症、血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合征[3]。我国上市的人血白蛋白生产企业居多，说明书内容差异较大，例如个别企业说明书适应证中提及可以预防和治疗低蛋白血症，而其它厂家则建议应用人血白蛋白时要根据患者循环血容量而不是血浆白蛋白水平等。基于上述情况，2018年1月CFDA药品审评中心发布关于征求“人血白蛋白说明书（修订稿）”意见的通知，其目的是规范人血白蛋白在临床上的合理使用。因此，本研究通过收集我院使用人血白蛋白的患者数据，探讨人血白蛋白在真实世界的使用情况，旨为制定该药的说明书和规范其临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

收集2016年1月- 2018年1月在我院分别使用人血白蛋白（n = 4244）和没有使用人血白蛋白而只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）（n = 788）的患者病程记录和检验数据，共计5032例。所有数据均来自于我院的医院信息管理系统（HIS）。数据处理方法均采用Excel 2003进行分析、汇总，包括患者年龄、性别、诊断、人血白蛋白消耗量、科室分布、患者诊断、单次用量和使用人血白蛋白及氨基酸注射液前后患者的白蛋白值。

2 结果和分析

2.1 人血白蛋白的消耗量

2016年1月- 2018年1月我院人血白蛋白的使用量共计72 336支，使用人次达8040次，人均使用9支。男性患者与女性患者比例为1.19∶1，患者平均年龄69岁，平均住院次数4次。使用量排名前10位的临床科室见表1。其中肿瘤科室包括消化道肿瘤、血液移植肿瘤和肺部肿瘤科，人血白蛋白使用量共计5636支，占全院总用量的31.17%，其次是重症医学科（12.92%）、中毒救治科（8.53%）、普外科（8.37%）和内科监护（7.03%）等科室。

表1 我院人血白蛋白使用量排名前10位的临床科室分布Tab 1 Distribution of the top 10 clinical departments of human albumin in our hospital

2.2 使用人血白蛋白的患者人群

我院使用人血白蛋白患者的临床诊断包括低蛋白血症、胸腹水、呼吸衰竭、休克、肝硬化、肾病综合征和新生儿高胆红素血症，患者共计4244例。其中低蛋白血症患者构成比较高，占总人数的46.28%；其次是伴有胸膜和腹腔腹水的肿瘤患者，占总人数的23.94%；呼吸衰竭和休克的患者占26.40%；而在2000版《美国医院联合会人血白蛋白使用指南》中明确使用人血白蛋白指征包括肝硬化、肾病综合征、新生儿高胆红素血症，符合此类适应证的患者共计220人，仅占总患者例数的5.18%。具体统计结果见表2。

同时，本研究针对应用人血白蛋白治疗低蛋白血症的患者（n = 1964）进行了统计分析，1964例患者中首次使用此药前血清白蛋白（serum albumin，ALB）数值在29 g·L-1以下（含29 g·L-1）的患者共计1252例（63.75%），其中876例患者使用人血白蛋白改善低蛋白血症（升至36 g·L-1）平均用时9.02 d，368例患者至出院ALB均没有恢复至36 g·L-1，8例患者用药期间无ALB记录；首次用药前患者ALB值在29 ～ 35 g·L-1之间的患者共计548例（27.90%），其中288例患者平均用药7.6 d ALB水平升至36 g·L-1，100例患者用药至出院ALB均无升至正常水平，其余160例患者无ALB指标记录；ALB指标在36 g·L-1以上的患者共计164人，占总数的8.35%。使用人血白蛋白的平均剂量为11.85 g。

表2 我院使用人血白蛋白的患者分布Tab 2 The distribution of patients with human albumin in our hospital

2.3 氨基酸注射液使用情况

本研究调取只使用氨基酸注射液（5%，250 mL）没有使用人血白蛋白患者（n = 788）的病例，数据显示，此类患者使用氨基酸注射液多为肠外营养之一，与脂肪乳和葡萄糖并用。用药前ALB在29 g·L-1以下的患者共计260人（33.00%），30 ～ 35 g·L-1以下患者364人（46.19%），其余172例患者ALB数据缺失；治疗后患者ALB升至36 g·L-1以上平均所用时间13 d。使用氨基酸注射液后患者ALB升至36 g·L-1的平均时间长于使用人血白蛋白者（n = 764，8.4 d）。与使用人血白蛋白患者比较，使用氨基酸注射液来改善低蛋白血症的患者较少，说明临床患者存在低蛋白血症时首选的是人血白蛋白。

3 讨论

3.1 人血白蛋白的营养学意义

本院使用人血白蛋白多为肿瘤患者，由于此类患者自身蛋白质合成减少且消耗较多，存在营养不良的情况，然而患者血清白蛋白指标变化对人体内蛋白贮存情况反应较慢，因此它所反映的是患者疾病情况而不是评价营养状态的可靠指标。有报道显示前白蛋白的血浆半衰期只有2.5 d，短于血清白蛋白的半衰期，它可以保持和蛋白质-能量营养不良（protein energy malnutrition，PEM）一致的变化，因此某种程度上可以作为评价营养不良的指标[4-5]。因此，通过患者ALB变化来给予人血白蛋白纠正低蛋白血症，从营养学角度看效果并不理想。白蛋白所含的氨基酸中缺乏人体必需氨基酸（例如色氨酸和异亮氨酸），同时人血白蛋白作为输注的外源性白蛋白虽在较短时间内提高了白蛋白值，但长期输注反而抑制机体自身合成白蛋白的能力，而且并不能从根本上改善患者的营养状况。2010年美国医院联合会（UHC）修订了《人血白蛋白使用指导原则》（2005版），基于临床试验的系统评价显示，由于肝硬化或肿瘤等原因导致蛋白合成不足、代谢过度等引起的低蛋白血症，依靠补充人血白蛋白并不能使患者获益。而目前国内个别厂家的说明书适应证中还明确标注治疗和预防低蛋白血症，因此对于修改该药说明书以保证其规范和统一势在必行。氨基酸注射液可直接提供给机体必需和非必需氨基酸，在体内持续较久，节省了人血白蛋白在体内水解再利用的步骤，直接提供切实有效的营养支持，尤其是对于肝功能不良的患者[6]。但本研究中缺乏使用氨基酸注射液患者总体营养情况评估等数据，因此，两者治疗低蛋白血症疗效和风险等还需大样本数据对照研究加以验证。

3.2 人血白蛋白在外科手术和感染休克等领域的应用

体液治疗是外科手术基本的一种疗法，目的是维持血流动力学稳定，维持充足的体循环和微循环保障组织器官灌注。2000年5月《美国医院联合会人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南》中明确指出对于休克、烧伤和维持灌注压等需要扩张血容量的患者一线药物治疗首选晶体溶液（如生理盐水），如症状得不到改善同时不存在禁忌时给予非蛋白胶体，否则给予人血白蛋白。对于术后低蛋白血症患者，与输注人血白蛋白相比，肠内营养支持可使ALB值明显上升，有效地改善患者营养状况[7-8]。本研究显示临床将人血白蛋白作为一线容量扩充剂的现象较为普遍，术后通过输注外源性人血白蛋白改善患者营养状况，部分患者输注后可能会加快自身蛋白质的分解。另外，在感染性休克或急性呼吸窘迫综合征等病理情况下，血管内皮功能损害导致通透性增加，输注白蛋白后会渗透至组织间隙（肺间质）中，引起组织水肿和灌注压下降，使病情更加恶化；同时Cochrane协作组进行的大规模临床试验结果表明：人血白蛋白对于重症休克患者并不能改善预后、促进伤口愈合，甚至在烧伤和低蛋白血症患者中使用可能增加患者病死率[9-10]。而目前人血白蛋白在重症监护室和内科监护病房应用普遍，且用量较大，但是否会改善患者病死率，尚需更多大样本的前瞻性研究来加以证实。

3.3 人血白蛋白的应用风险

人血白蛋白输注人体后，会导致患者尤其是高龄老年人的中心静脉压升高，影响心脏容量负荷[11]。本研究显示，应用人血白蛋白患者的平均年龄为69岁且基础疾病较多，而临床科室在应用人血白蛋白过程中对于年龄偏大且心功能不全患者大多没有监测患者血压和中心静脉压等各项指标。同时人血白蛋白说明书中指出在输注该药过程中，如输注剂量过大或速度过快时，可能出现心血管负荷过重或血压升高，如果出现中心静脉压升高和肺水肿时，应立即停止输液。因此，建议临床在使用本品时应严格依据患者的病情综合评价，包括是否有外伤出血、疾病严重程度、体液、蛋白质水平、连续性损伤情况等。

4 结语

综上所述，个别厂家说明书中关于人血白蛋白可以防治低蛋白血症的适应证建议修改。人血白蛋白在临床普遍应用于肿瘤和外科手术后患者低蛋白血症的治疗，在某种程度上，使用此药后可以根据患者不同的疾病程度使ALB指标上升，但低蛋白血症是由多种原因引起的临床综合征，血浆蛋白质的主要成分是血清白蛋白，危重或感染患者在应激状态下，毛细血管内皮细胞遭到破坏，全身毛细血管通透性增加导致血管内白蛋白渗透至组织间隙造成低蛋白血症，究其本质它反映的是机体炎性指标，而此种情况输注价格昂贵的白蛋白在短时间内升高了白蛋白指标，但机体营养状况却得不到持久和根本改善。另外，在肝硬化腹水引流患者中推荐每抽取1 L腹水可补充6 ～ 8 g白蛋白，如未进行穿刺引流患者应避免使用[12]。

在临床应用方面，人血白蛋白最早应用于创伤休克时抢救治疗，现广泛应用于各种休克、出血、器官移植后扩张血容量的治疗。人血白蛋白作为人血浆的正常组成成分，由于患者个体差异，患者血容量上升速度因人而异，是否快速达到疗效值得商榷，尤其是老年人和病情严重患者输注白蛋白时可能会漏出血管腔；同时有研究证实羟乙基淀粉溶液与人血白蛋白在失血性休克治疗的比较中发现：10%羟乙基淀粉溶液在改善血液动力学和内脏器官灌注方面显著优于人血白蛋白，且价格经济、风险较低[13]。人血白蛋白在应用前必须确保患者体内有足够水分，以防患者出现循环负荷过高和水肿情况。用药过程中对于重度低蛋白血症或者低蛋白血症伴有胸、腹水或严重外周或肺水肿时，可短期使用人血白蛋白联合利尿剂进行治疗。因此，人血白蛋白治疗低蛋白血症的有效性和安全性仍需要高质量、大规模的数据进一步证实。