危重症患者应激性溃疡的危险因素及用药现状分析

潘 晨，李丹丹，温爱萍，沈 素（.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 00050；2.首都医科大学药学院，北京00069）

应激性溃疡（stress ulcer，SU）是指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性消化道黏膜损害，可以表现为急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡甚至消化道出血、穿孔[1]。危重症患者发生应激性溃疡出血（stress ulcer bleeding，SUB）的风险约为0.17% ～ 6.80%[2-8]，影响患者预后。观察性研究发现SUB导致危重症患者死亡风险增加1 ～ 4倍、ICU住院时间延长4 ～ 8 d[1]。多项针对危重症患者的应激性溃疡预防（stress ulcer prophylaxis，SUP）指南指出危重症患者SU高危因素主要是呼吸衰竭、凝血功能障碍，并且明确了在SU高风险人群中预防使用抑酸药物的必要性以及获益[9-11]。

然而，抑酸药物过度使用的情况非常普遍[12]。针对危重症患者的回顾性研究表明87.1%的重症监护室（intensive care unit，ICU）患者接受抑酸治疗，其中17.5%的患者无任何SU危险因素[13]。针对在危重症患者的前瞻性研究发现，在入住ICU第1天，即有56%的患者开始接受抑酸药物治疗，在入住ICU期间，共有73%患者接受了抑酸药物治疗[8]。本研究对危重症患者的危险因素进行系统评价，以进一步明确危重症患者应用抑酸药的适应证，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：国内外数据库公开发表的关于危重症患者应激性溃疡危险因素的临床研究，包括队列研究，病例对照研究等。研究对象：危重症患者。结局指标：SU、SUB。可能的危险因素：高龄、肾功能不全、机械通气、入住ICU时长、抗凝药物的使用等。

1.2 排除标准

数据不完整而无法利用的研究，关于非危重症患者、未成年患者的临床研究以及动物的研究。

1.3 文献检索

通过“stress ulcerative”、“stress ulcer bleeding”等检索词，系统检索Medline（1946年- 2018年3月）、Embase（1947年- 2018年3月）、Cochrane library数据库（1980年- 2018年3月），同时以“应激性溃疡”、“应激性溃疡出血”、“应激性胃黏膜病变”等检索词检索CNKI数据库（1980年- 2018年3月）、万方数据库（1980年- 2018年3月）。同时手工检索相关综述中涉及到的临床研究。

1.4 纳入试验的筛选与资料提取

由两名评价员独立阅读所获得文献的题目和摘要，排除明显不符合标准的研究。对可能符合入选标准的文章进行全文阅读，确定其是否真正符合纳入标准。出现意见分歧时通过讨论决定是否纳入。文献筛选流程图见图1，符合纳入的文章，依照预先制定的资料提取表进行相关资料提取，包括：研究基本信息（作者，发表年份，研究对象等）；研究方案（研究类型、SU的定义、统计方法）；研究结局（发生应激性溃疡的例数、有意义的危险因素）。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2 结果

通过对数据库进行系统检索，共检索到9704篇可能符合纳入标准的文献。对题目和摘要进行筛选后，共有14篇文献提到了ICU患者的危险因素，并进行了全文阅读。最终，共7篇文献系统分析了ICU患者的危险因素。共涉及患者16 079例，科室分布在ICU、神经科ICU（NICU）。对纳入的文献进行分析，详见表1（SAPSⅡ评分：简化急性生理评分；Hp：幽门螺杆菌；HCT：红细胞比容；SOFA评分：序贯器官功能衰竭评分）。

表1 危重症患者应激性溃疡的危险因素Tab 1 Risk factors of stress ulcer in critically ill patients

Fiddian-Green等[2]考察了不同检测方法得到的p H值、SU危险因素个数以及抗酸药（原文未提及药物种类）、西咪替丁和肝素的使用对患者出血的影响。其中SU危险因素包括手术、烧伤、重大创伤或需入住ICU的心肌梗死、肝功能不全、肾功能不全、需要机械通气的呼吸衰竭者、确诊的脓毒症、最近出现过低血压且收缩压＜ 80 mm Hg。结局指标分为五类，包括：不出血、愈创甘油酯试验（+）、愈创甘油酯试验（++++）、胃肠道以外区域出血、胃SU出血。结果发现平均危险因素个数为3.60±0.03、胃黏膜内pH为7.02±0.01。卡方检验和t检验发现危险因素个数和胃黏膜内p H是ICU患者发生胃SU出血的危险因素（P ＜ 0.000 1）。

Cook等[3]考察了呼吸衰竭（机械通气＞ 48 h）、凝血障碍、低血压、脓毒症、肝衰竭、肾衰竭、肠内营养、糖皮质激素、器官移植、抗凝治疗对有重要临床意义出血的影响。重要临床意义的出血，是指在没有其它原因下出现明显的消化道出血，包括呕血、血性鼻胃管抽吸液、黑便或便血、内窥镜检查显示有明显出血，加上存在以下任意一条：1）上消化道出血导致24 h内收缩压或舒张压下降≥20 mm Hg；2）卧位转为直立体位导致脉搏增加20次·min-1，收缩压下降10 mm Hg；3）出血导致24 h内血红蛋白降低超过2 g·d L-1（20 g·L-1），并且输血后，血红蛋白的增长没有超过输血的单位数减去2 g·dL-1（20 g·L-1）[4,8]。多因素logistic回归结果表明呼吸衰竭（OR = 15.6，P ＜ 0.05）和凝血功能障碍（OR = 4.3，P ＜ 0.001）是出血的危险因素。具有以上一种或者两种危险因素的患者有847例，31例（3.66%）患者发生有重要临床意义的出血；无这两个危险因素的患者有1405例，其中有2例（0.14%）患者发生了有重要临床意义的出血。

Cook等[4]考察了血小板计数＜ 50×109·L-1、肌酐最大值、多器官功能障碍（multiple organ dysfunction，MOD）评分最大值、氧合指数PaO2/FIO2、血清胆红素、肠内营养、雷尼替丁对有重要临床意义的出血的影响。该研究的结局指标沿用了1994年Cook等[3]研究中对于出血的定义。COX分析结果表明肌酐值（RR = 1.16，95%CI = 1.02 ～ 1.32）是危重症患者发生临床重要出血的危险因素，而肠内营养（RR = 0.3，95%CI = 0.13 ～ 0.67）和雷尼替丁的使用（RR = 0.39，95%CI = 0.17 ～ 0.83）是保护因素，显著降低了SUB的发生率。

Pimentel等[5]考察了年龄、APACHEⅡ评分[14]、入住ICU时长、缺血性心脏病、脓毒性休克、既往腹主动脉瘤修补术、肠内营养、肠外营养、雷尼替丁、硫糖盐对SUB的影响。卡方检验和t检验结果显示年龄、脓毒症、腹主动脉瘤修补术、肠内营养、肠外营养、入住ICU的时长在发生SU和未发生SU两组间有显著性差异（P ＜ 0.05）。该研究发现，发生SU组接受肠内营养比未发生SU组多，差异在两组间有统计学意义（P ＜ 0.05），但是研究者认为伴有肠内营养发生SUB升高是由于其同时伴有的营养不良状态所引起的，而非肠内营养本身。

Maury等[6]前瞻性地观察了4341例年龄＞16岁的ICU患者经内镜确诊的SUB发生情况。分析了年龄、性别、简化急性生理评分（simplified acute physiology score，SAPSⅡ评分）[15]、机械通气＞ 48 h的百分比、入住ICU时长对SUB的影响。发现机械通气＞ 48 h、SAPSⅡ评分和入住ICU时长在发生和未发生SUB两组间有显著性差异（P ＜ 0.05）。在此基础上，Maury等进一步进行了一项病例对照研究，纳入了25例发生了SUB和25例未发生SUB患者，考察了SAPSⅡ评分、年龄、急性呼吸衰竭、COPD、血管手术、腹部手术、脓毒症、中枢神经系统疾病、急性肾功能衰竭、急性胰腺炎、住院天数、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染对SUB的影响，结果发现Hp感染在发生了SUB和未发生SUB组有显著性差异（RR =6.4，95%CI = 1.23 ～ 34，P = 0.03）。

Alain-Pascal等[7]考察了年龄、受伤原因（包括车祸、跌倒）、格拉斯哥昏迷评分法（GSC评分）[16]、颅底骨折、血红蛋白血症、红细胞比容（hematocrit，Hct）、胃泌素浓度对SUB的影响。多因素logistic回归结果表明胃泌素浓度（OR = 26.643，P = 0.045）和Hct（OR = 5.385，P = 0.018）是创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者发生SUB的危险因素。但该研究未报道结局指标胃肠道出血的判定标准。

Krag等[8]考察了年龄、性别、感染相关性器官功能衰竭评分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）[17]、合并的疾病、入住ICU类型（择期手术、急诊手术、治疗）、共存疾病数量、住院前使用抑酸药或NSAID、住院后入住ICU前使用抗凝药或NSAID、入住ICU第一天接受机械通气或辅助循环或肾脏替代治疗、入住ICU后发生急性凝血功能障碍（定义为血小板计数＜ 50×109·L-1和/或INR ＞ 1.5）、ICU期间使用抑酸药对有重要临床意义出血的影响。有重要临床意义出血与1994年Cook等[3]定义的出血略有不同，是指在没有其它原因下出现的明显消化道出血（包括呕血、咖啡样呕吐物、黑便或便血、血性鼻胃管抽吸液）加上24 h内存在以下任意一条：1）血压下降≥20 mm Hg；2）开始使用和/或增加血管加压药的剂量≥20%；3）血红蛋白降低超过2 g·dL-1；4）出血期间输注红细胞≥2个单位。Logistic回归结果表明：≥3种疾病（OR = 8.88，95%CI = 2.74 ～ 28.80）、慢性肝脏疾病（OR = 7.64，95%CI = 3.32 ～ 17.57）、凝血障碍疾病（OR = 4.22，95%CI = 1.74 ～ 10.23）、入住ICU后进行肾脏替代治疗（OR = 6.89，95%CI = 2.72 ～ 17.48）、入住ICU后急性凝血障碍疾病（OR = 5.21，95%CI =2.29 ～ 11.83）、SOFA评分（OR = 1.37，95%CI = 1.22 ～1.55）是危重症患者出现重要临床意义出血的危险因素。

3 讨论

本研究通过对危重症患者SU危险因素相关文献进行系统检索，发现除了呼吸衰竭、凝血功能障碍[9-11]，危重症患者SU的危险因素还包括：胃黏膜内pH、危险因素个数、肌酐最大值、年龄、脓毒症、腹主动脉瘤修补术、肠外营养、入住ICU的时长、Hp感染、胃泌素浓度、共存≥3种疾病、合并慢性肝脏疾病、入住ICU后进行肾脏替代治疗、入住ICU后急性凝血障碍疾病、入住ICU后使用抑酸药、SOFA评分。然而，目前本文还不能实现给各个危险因素权重，这将是下一步开展临床研究的方向。本文作为相关研究的前期调研基础，对于开展下一步研究有重要意义。

3.1 危重症患者SUP用药现状

研究表明危重症患者SUP过度用药的情况严重，一项针对ICU患者研究表明在无SU危险因素的患者中，68.1%患者接受了抑酸药物预防SU发生[13]。另一项针对ICU患者的研究发现：无任何适应证的患者中，82%患者接受了抑酸药物治疗[18]。一项在11个国家97家医院ICU进行的调查发现，有25家医院的ICU对所有的患者进行SUP[19]。抑酸药物的过度使用严重加重了医疗负担[20-22]。一项关于我国某医院住院患者质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）的应用调查发现，该院全院住院患者年度药品使用总金额为54 486.01万元，其中PPI年度使用金额是2 445.70万元，占药品总金额4.49%[23]。另一项对于经腹腔镜胆囊切除术患者进行SUP的调查发现，682例接受了SUP的患者住院总药费为3 835 073.64元，抑酸药包括PPI和H2受体阻滞剂（histamine-2 receptor antagonists，H2RAs）费用为356 228.88元，占比9.29%[24]。同时，抑酸药物的过度滥用导致药品相关不良反应增加，H2RAs和PPI分别引起了27.0%和3.8%的患者出现艰难梭菌感染，以及2.2%和38.6%患者出现肺炎[25]。因此，明确危重症患者SU的危险因素，对于规范合理用药至关重要。

3.2 相关研究存在的问题

目前关于危重症患者SU危险因素的研究中仍存在一定的问题。首先，Fiddian-Green等[2]虽然研究了留置鼻饲管和取了动脉血的ICU患者，并测定了胃pH、分析胃黏膜内pH对胃SU出血的影响，但该研究只分析了危险因素的累积效应，未对每个危险因素进行评估，仍需要进一步明确研究纳入的每个危险因素中对胃SU出血有影响。另外，Cook等[4]研究考察了血小板计数＜ 50×109·L-1的影响，结果显示血小板计数＜ 50×109·L-1者相比于血小板计数≥50×109·L-1者有重要临床意义的出血增加（P ＝ 0.02），但是该研究未考察其它凝血指标例如凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间等的影响，未考察凝血功能障碍性疾病对SU的影响。另外Pimentel等[5]研究建数据库时未录入患者凝血功能、服用非甾体抗炎药情况，所以缺乏此方面影响的分析，该研究仅进行了多因素分析，未进行多因素回归分析，未计算OR值。Maury等[6]研究也未做多因素回归分析。部分研究的样本量较小[2,7]，7项研究纳入的样本量在41 ～ 7231例之间[2-8]。

3.3 研究间的异质性

不同研究间的异质性较大，表现为：1）研究对象不同，如Fiddian-Green等[2]研究是以留置了鼻饲管和取了动脉血的ICU患者为研究对象。Alain-Pascal等[7]研究以NICU的TBI患者为研究对象。2）应激性溃疡的定义不同，例如Maury等[6]研究以内镜明确的SU相关上消化道出血作为临床结局指标，而Cook等[3]研究将有重要临床意义的出血作为临床结局指标。3）考察的危险因素不同，例如在1994年Cook等[3]研究考察并报道了凝血功能异常是SU的危险因素，但在2015年Krag等[8]研究中此项因素并未被考察。4）不同研究得出的结论也不完全一致，例如在Pimentel等[5]研究中，出血组年龄比未出血组高，差异具有统计学意义，但在Maury等[6]研究和Alain-Pascal等[7]研究中年龄在出血组和未出血组间无明显差异。

4 小结

本研究通过对危重症患者SU危险因素相关文献进行系统的调研，发现目前主要的危险因素有年龄、凝血功能障碍、肌酐最大值、Hp感染、呼吸衰竭、慢性肝脏疾病、脓毒症、胃泌素浓度、胃黏膜内pH、合并疾病≥3种、肾脏替代治疗、腹主动脉瘤修补术、SOFA评分、入住ICU的时长、危险因素个数、肠外营养。但是目前的研究也存在一定的缺陷，不同研究之间也存在较大的异质性。未来可对危重症患者SU的危险因素进行权重分析，从而对SU的风险进行危险分层，旨为临床决策提供更多的高质量循证学依据。