尿酸与脑梗死相关性研究进展

据统计我国现存脑血管病患者有600～700万，每年新发脑血管病患者有200万人之多，死于脑卒中的患者也高达150万人[1]。这一庞大数字的背后是巨大的家庭和社会投入。脑梗死是脑血管病最重要的组成部分，因此深入研究脑梗死的预防、发病、治疗及预后情况对减少脑血管病的发生，改善脑梗死患者预后，减少医疗投入，保证居民身体健康具有重要意义。然而对于脑梗死，我们还有诸多方面尚未阐明，其中尿酸对脑梗死的作用尚不明确，以下我将从尿酸的生物学功能以及尿酸对脑梗死的发病、治疗及预后等方面的影响，阐述尿酸与脑梗死间的关系。

1 尿酸(uric acid，UA)具有生物学功能

UA是嘌呤分解代谢产物，水溶性较差。人体中血清尿酸(serum uric acid，SUA)来源有两个途径，內源性UA是人体UA的主要来源，占80%，主要是自身衰老细胞死亡后嘌呤分解代谢形成;外源性UA是由人体经食物摄入嘌呤后产生，占20%。SUA主要经过肾脏滤过及胆汁排泄排出体外，在正常状态下人体UA的摄入和排出是保持平衡的，UA每天产生约750 mg，排出800～1000 mg，从胆道排泄后经由肠道排出的UA约占UA总量的30%，经肾脏排泄的约占UA总量的70%。当进食大量高嘌呤饮食，体内核酸大量分解(如白血病、恶性肿瘤等)，肾脏疾病或应用影响其排泄的药物(如利尿剂)时均可引起SUA水平发生变化。以往认为UA是人体代谢废物，并无特殊作用，但近几年研究显示，UA有其特殊的生物学功能。可以对机体的代谢起到调节作用。多项研究均表明UA有双重生物学功效，即UA有抗氧化及过氧化功能。Johnson等[2]的研究证明UA不是惰性的，且具有双重性，同时具有有益功能以及有害作用。Spitsin等[3]研究发现UA可与氧化剂发生电子传递形成具有生物活性的尿酸盐自由基，而后尿酸盐自由基被维生素C还原，完成电子传递，清除氧化剂的氧化性，起到抗氧化作用，在这一过程中电子传递后，自由基被UA携带，避免了自由基对其他组织的损伤。Vasquez-vivar等[4]也认为，UA可与过亚硝酸盐(指所有过亚硝酸根阴离子和过亚硝酸的总和)结合，进行电子传递，从而清除自由基。但是在某种情况下当尿酸环状结构遭到破坏时，UA与过亚硝酸盐形成的复合物便具有过氧化功能，可以对内皮细胞等机体组织造成氧化伤害。

2 尿酸与脑梗死(cerebral infarction，CI )发病相关

SUA水平与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)之间的相关性早已被人们所熟知。但是SUA与CI发病间的关系却尚未明确。可以推想，心脑血管同属于血液循环系统，SUA对脑血管疾病或多或少也会有其相应的影响。Bos等[5]进行的Rotterdam队列研究选取了4385例年龄大于等于55岁的无心脑血管病病史的个体(基础尿酸水平波动于263～364 μmmol/L，平均309 μmmol/L，且尿酸水平呈正态分布)，8.4 y的随访结果显示4385名受试者中卒中患者381例(缺血性卒中205例，脑出血46例，130例未定性)，年龄和性别调整后SUA水平的最高五分位数与最低五分位数(五分位数的节点为251 μmol/L，292 μmol/L，327 μmol/L和381 μmol/L)卒中发生的危险比为(95%置信区间)1.57(1.11～2.22)，其中缺血性卒中为1.77(1.10～2.83)，出血性中风为1.68(0.68～4.15 )。统计分析显示SUA水平是CI发病的重要危险因素。Storhaug等[6]将尿酸假定为高加索人群心脑血管危险因素进行了一项为期15 y的前瞻性研究，该研究入选了5700个样本(其中女性3004名，男性2696名;均未患有CVD或糖尿病)。随访期间发生死亡的人数有1433例，其中659例死于心肌梗死，430例死于缺血性卒中。研究结果显示SUA水平每升高1个标准差(87 μmol/L)男性CI的患病率增加31%。校正混杂因素后，SUA水平每增加1 个标准差，CI患病率增加22%。由此可见，SUA水平是CI发病的独立标志。上述试验初步证明SUA水平与CI的发病相关，但欧美国家人群体质与亚洲人体质尚不相同。Chen 等[7]在台湾进行的研究证明在亚洲人群中CI发病与SUA水平间的相关性，这一项前瞻性队列研究入选了48514名女性和41879名男性(年龄均>35岁)作为研究对象，对这一群体进行了平均年限为8.2 y的随访。在随访期间共有5427例死亡，其中1151例(21.2%) 死于血管疾病。用Cox模型校正影响CI的其他因素后，高SUA患者(>7 mg/dl)发生脑梗死死亡的风险比为1.35(P=0.02)。结果显示SUA水平是台湾地区人群(包括高危人群和潜在低危人群以及普通人群)CI发病死亡的独立危险因素。Heo 等[8]进行的静止性脑梗死(silent brain infarction，SBI)及其与SUA相关性的研究共纳入1577 例样本(其中女性656例，男性921)，虽然男性SUA水平高于女性(尿酸值：男性6.3±1.3 mg/dl，女性4.7±1.0 mg/dl)，但是SUA水平与SBI间的关联性在女性中较男性显著。SUA浓度在最高四分位数水平时(男性7.1～11.5 mg/dl，女性5.3～8.7 mg/dl)是SBI存在的独立危险因素，这种关联性在女性中十分显著。血清尿酸水平可能是潜在的SBI或未来发生CI的良好血清标志物。SBI其另一叫法是无症状性脑梗死，临床上表现为“三无”和“一有”。其中“三无”包括：(1)无既往CI病史;(2)无CI的自觉症状;(3)神经系统体格检查无相应神经功能缺损体征。“一有”就是指影像学(颅脑CT、MRI)检查有梗死灶的出现。SBI患者者可能在身体或认知功能上有微妙的神经功能缺损症状，但通常不被人注意，但SBI可能预测未来的CI事件。因此，研究SUA水平与SBI的关系有助于早期发现SBI减少CI的发生。

2.1 尿酸与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性 众所周知高血压(HBP)、糖尿病(DM)、动脉粥样硬化(AS)等是传统CI的危险因素，这些因素与脑血管病的关系已十分明确。而SUA与这些危险因素间也有着确切的联系。研究证明SUA正是通过影响这些危险因素而进一步影响动脉粥样硬化性脑梗死的发生的。

2.1.1 尿酸与高血压密切相关 HBP是脑血管病的独立危险因素，长期HBP可以破坏血管内皮，从而促进AS及血栓形成，最终会导致动脉狭窄甚至闭塞，形成CI这一严重后果。2017年AHA/ACC 再次定义了HBP，将其诊断标准下调了10 mmHg(由原来的大于等于140/ 90 mmHg降低为大于等于130/80 mmHg)。AHA/ACC强调了HBP对心脑血管事件的促进作用及早期干预HBP的益处。HBP人群中患有高尿酸血症(hyperuricemia，HU)者很常见，但是以往并不认为高水平的SUA是HBP的危险因素。近年来在这方面有许多纵向和横断面研究表明HU与血压相关，且是HBP的独立风险因素。Kanbay等[9]认为SUA能独立预测HBP的发展，实验证明在动物体内提高SUA水平，血压值会相应增加。在人群中的试点研究表明，降低人体中的SUA可以降低HBP患者的血压值。Grayson等[10]针对包括55607名受试者的18项前瞻性研究进行的荟萃分析显示，HU与HBP事件之间有密切关系，并且独立于以往的HBP风险因素，其数据显示SUA每增加1 mg/dl，HBP的患病风险将会增加13%。然而，这种联系可能因年龄和性别而异，但在年轻和女性受试者中这一现象却更为显著。

处于高血压前期(prehypertension，pre-HBP)的患者非常容易进展为HBP，而高发病率和死亡率的CI与HBP相关。目前我们对pre-HBP的危险因素以及其如何进展成为HBP仍然了解不多。来自日本Kuwabara 等[11]的一项历时5 y的队列研究表明HU对pre-HBP进展为HBP有促进作用，从而间接地促进AS形成。这一研究于2004年纳入pre-HBP患者3584例，于2009年进行了复查随访。这5 y间pre-HBP发展为HBP的累积发生率25.3%。男女之间没有显著差异。HU者(n=726)高血压累积发生率 (30.7%)，显着高于无HU者(24.0%)。多因素调整后HU仍是pre-HBP进展成为HBP的独立风险因素。SUA水平正常的样本其HBP累计发生率明显低于HU患者。高水平的SUA可以作为pre-HBP的高风险标记，预示着这一类患者发生HBP的可能性更大。但仍然需要进一步的研究来确定降SUA治疗是否可以阻止pre-HBP者进展为HBP。

证实了HBP与SUA之间存在关系，对HU进行治疗可能是预防HBP的一个新的靶点，然而降SUA治疗对HBP发病率的降低是否切实有效，Feig等[12]进行了一项包含30名青少年(11～17岁)的双盲，安慰剂对照的交叉试验，这些青少年均为新诊断的未经治疗的1期HBP患者，且SUA≥6 mg/dl，且排除患有2期HBP或已知肾，心血管，胃肠道，肝脏或内分泌疾病。应用别嘌呤醇和丙磺舒对其进行降SUA治疗，监测SUA变化，观察临时和动态血压的变化，结果发现降SUA组血压值较对照组有明显下降，且有统计学意义。然而，武田公司在2011-2015年进行的一项关于降SUA药物非布司他与24 h平均血压及SUA水平的多中心研究显示，成人结果与青少完全不同，其结果显示降SUA治疗未能对成人血压产生积极影响[13]。这引起了人们的思考，为什么青少年降SUA治疗可以有效降低血压值，从而降低HBP的发病率，但在成人这一现象却不显著。Kanbay等[9]的实验研究表明，HU引起的HBP的病理生理过程可能包括两个阶段：(1)由具有生物活性的尿酸驱动和氧化应激介导的初始阶段：炎症，内皮功能障碍，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活。(2)后一阶段：由动脉壁肥大、肾微血管改变和间质炎症所致，但这一阶段却不再依赖于SUA水平。这一机制解释了为什么HU和高血压的联系在年轻人中更为明显。高血压的降尿酸效果仅见于青少年。这一结果向我们阐释了早期干预高尿酸的必要性，在血管损伤可逆的早期降尿酸治疗，可能的获益更大，对预防脑梗死的发生更有意义。但这仍需要进一步的实验证明。

2.1.2 尿酸与糖尿病密切相关 DM周围血管病变，是DM患者CI的最大危险因素。而DM的发生多伴有脂代谢异常及SUA异常。在2型糖尿病(T2DM )中，血糖升高主要是因为胰岛素抵抗，同时表现为胰岛素相对缺乏。但事实上体内胰岛素绝对值较正常人往往是增多的，这导致了脂代谢异常及动脉平滑肌的增值，诱发和加剧AS。SUA水平升高可以作为DM发生的预测因子，其可能是糖代谢紊乱恶化的潜在生物标志物。在中国青岛Nan等[14]关于DM患者的人群调查研究显示，SUA水平与空腹血糖值平行增加，直到空腹血糖达到7 mmol/L，而空腹血糖上升超过这个阈值SUA水平将会下降;在DM的前期SUA的最高值被观察到，而在已经确诊的DM患者中SUA值最低。而Nan等[15]的另一个研究也发现了同样的现象，在男性中当空腹血糖小于6.1 mmol/L时SUA平均值为381 μmol/l，当空腹血糖处在6.1 mmol/L～6.9 mmol/L时SUA值为393 μmol/l。当空腹血糖>7 mmol/L时SUA值反而下降为371 μmol/l。而既往拥有DM史的人SUA水平更低，仅为345 mmol/L。女性的相应SUA值分别为308、322、301和293 μmol/l。虽然符合这一规律，但较男性普遍偏低。此外，Choi 等[16]应用糖化血红蛋白作为观察指标，研究了糖化血红蛋白与SUA的关系，发现了SUA与糖化血红蛋白之间的对应关系，SUA并不是在整个糖尿病周期中都是高的，SUA在T2DM的早期阶段升高(糖化血红蛋白，即HBA1C≥6.0%～6.9%)，而T2DM后期SUA却表现出下降趋势(HBA1C≥7%)。SUA水平可能影响糖的代谢，导致血糖水平的变化。然而，由于DM病情进展血尿酸水平逐渐趋于下降。Modan 等[17]针对代表以色列成年人的样本的一项研究发现，排除已知的DM患者和使用抗高血压药物的个体SUA显示与血浆胰岛素反应呈正相关，在糖代谢异常的早期阶段SUA升高可能是内源性胰岛素抵抗的特征。Chou等[18]认为在非糖尿病男女患者中，高SUA水平和高胰岛素血症呈正相关。升高的SUA水平可能导致了胰岛素抵抗的可能。与男性相比，女性的SUA水平与胰岛素抵抗和血浆葡萄糖水平间的相关性更密切。事实上，升高的尿糖通过多种途径损伤肾脏，肾脏损伤后继而导致肾脏尿酸排泄率增加，Golik等[19]的研究显示T2DM患者与健康对照组相比较SUA水平相对更低，而SUA排泄分数及清除率却较高。SUA与短期血糖控制标记物血清果糖胺呈负相关。此外，24 h肾脏肌酐清除率与SUA排泄量相关，突出了超滤效应可能增加SUA排泄的作用。这个研究合理的揭示了为什么当血糖明显升高时，SUA水平降低。然而SUA和血糖水平的这种对应关系只存在于T2DM患者中，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)中其结果却并非如此。一般情况下，在T1DM患者中SUA水平是降低的。Gotfredsen 等[20]研究发现T1DM组与对照组相比较，T1DM组SUA水平显著降低;在17%的患者中，SUA水平甚至低于正常平均值2SD。其原因可能是T1DM患者肾脏血尿酸排泄增加42%，血尿酸清除率/肌酐清除率增加83%。这些肾SUA排泄指标与空腹血糖水平，DM程度以及水利尿量呈正相关。

虽然目前没有明确的证据表明血清尿酸水平与糖尿病之间的因果关系。但是通过上述研究可以肯定的是血尿酸与糖尿病发病间存在着相关性。其有可能参与了DM发病的某些阶段。与血糖协同造成血管损伤，从而间接导致了CI的发生。

2.1.3 尿酸与动脉粥样硬化相关 正常人UA在血液中成溶解状态，但溶解度较差，当SUA水平过高时，会在血液中析出从而形成UA微结晶，当其结晶沉积于动脉管壁时可造层物理损伤，从而引起沉积部位产生炎症反应，从而导致动脉内膜损伤，形成动脉硬化。Li-Yu等[21]进行的研究发现SUA与尿酸盐结晶形成的关系。这一研究的随访时间持续2～10 y，结果发现当SUA>360 mmol/L时，绝大多数患者(87.5%)会出现盐结晶形成。贾少丹等[22]的相关研究认为人体拥有尿酸盐氧化还原穿梭体系，浓度在一定范围内时SUA具有抗氧化特性;但是当SUA水平过高，超过某一限度时，便具有促进氧化的特征，成为可能的致病因素。血管内皮功能在保持心血管系统稳态中有着极其重要的意义，而高SUA引起的氧化应激是血管内皮功能损害的一个重要因素。HU对动脉内皮功能的损害机制可能是由于高水平的SUA引起氧化应激，氧化应激使氧自由基产生增多，使低密度脂蛋白(LDL)形成氧化型LDL，而氧化型LDL损伤内皮细胞，导致巨噬细胞趋化、聚集，吞噬过被自由基氧化的脂，从而形成大量泡沫细胞，形成AS。Pacifico 等[23]分析了120个肥胖儿童和50个健康控制儿童的颈动脉内-中膜厚度与SUA以及其他动脉硬化因素间的关系。结果显示肥胖儿童SUA浓度显着高于对照组(尿酸浓度mmol/L：实验组0.28 对照组0.19)。SUA水平在第四分位数时(0.37～0.39 mmol/L)比第一(0.17～0.21 mmol/L)，二(0.23～0.25 mmol/L)，三(0.29～0.31 mmol/L)分位数时颈动内膜中层厚度显着增加(内中膜厚度平均值分别为：四分位0.64 mm，一分位0.49 mm，二分位0.55 mm，三分位0.57 mm)，当调整年龄，性别，青春期，肌酐和代谢综合征或单独为代谢综合征成分时，同时进行多因素分析后，SUA水平与颈动脉内-中膜厚度间的相关性十分显著。SUA的水平增加与AS相关。Chengfu等[24]的另一个研究认为，SUA水平的提高可能加剧了CI患者AS的发生及其发展，不利于CI的恢复。这一研究招募了86名CI患者，分为4组：非AS组，轻度AS组，中度AS组和严重AS组，检测SUA水平和氧化应激相关因子。患者SUA增加后，氧化应激首先增强，中度和重度AS组SUA显着升高。同时发现轻度AS组SUA水平和非AS组无显着差异。SUA水平的升高伴随着动脉硬化的程度加重，即这两者呈正相关。

2.2 尿酸与脑栓塞的相关性 房颤(atrial fibrillation，AF) 是导致心源性栓塞的较主要原因，约占心源性栓塞的75%。脑栓塞急性期死亡率较高(可达5%～15%)，且10 d内复发率高达10%～20%。多个研究显示SUA升高与AF的发生密切相关。为阐明AF与SUA在中国农村人口中的联系，中国医科大Sun 等[25]于2013年在辽宁农村进行了一项以年龄大于35岁的11956例患者为样本横向病例对照研究。这一研究AF的诊断是由心电图表现或医生确诊的AF病史确定的。抽取的血液标本进行标准化实验室生化分析，应用Logistic回归分析来评估AF发病率和SUA之间有无独立的关联。结果显示139名被诊断为AF，其中72例为自报，45例为心电图诊断，22例两者兼有。结果显示有HU者比正常SUA水平者有较高的AF发生率。把SUA作为一个连续变量和AF发生率间也可以观察到类似的联系、且男性的独立相关显著，而女性不显著。古巴Castro-Torres等[26]2015年1对83位65岁以上老人的分析研究中显示，高水平SUA和舒张压是AF的危险因素。

3 尿酸与脑梗死的治疗相关

传统的脑梗死治疗包括抗血小板聚集、稳定斑块等治疗措施。然而，现有研究发现，尿酸可能与阿司匹林抵抗相关。而且降尿酸治疗可能对急性脑梗死患者有益。

3.1 高尿酸引起阿司匹林抵抗 巨核细胞成熟后其细胞胞质裂解形成具有生物活性的血小板。正常情况下其较分散的处在血液中，当收到刺激被激活后，迅速聚集参与血栓形成过程。同时抗血小板聚集也是预防脑梗死的关键步骤。低剂量的阿司匹林可以抑制血小板活化，防止其聚集，预防脑血管病的发生。然而，阿司匹林并不总是能完全抑制血小板的功能，从而导致阿司匹林抵抗的临床症状。Yildiz 等[27]完成了一项关于冠心病患者SUA水平与阿司匹林抵抗的关系的研究。这一研究分析了245例稳定型心绞痛患者，冠脉造影显示主要冠状动脉闭塞50%以上。根据是否阿司匹林抵抗分为两组，抵抗组和敏感组。与敏感组相比较，抵抗组的患者SUA水平明显增高。经过多因素分析，高水平的SUA成为阿司匹林抵抗的独立预测因子。受体-操作特性分析结果显示HU水平为6.45 mg/dl是预测阿司匹林抵抗的临界值(敏感性为79%，特异性为65%)。患者对阿司匹林的抵抗可能是由HU导致的，高水平SUA可能表明患者对阿司匹林有抗药性。因此，这样的水平应该建议通过调整阿司匹林的剂量来提高血小板抑制率。

3.2 降尿酸治疗对脑梗死的影响 Britnell 等[28]对降尿酸药物黄嘌呤氧化酶抑制剂在有脑卒中病史患者中的作用进行过系统评价，研究共纳入了MEDLINE和EMBASE内的5项符合标准的试验。研究持续时间从6 w到1 y不等，研究使用不同剂量的别嘌呤醇。结果显示有，用别嘌呤醇治疗可改善有卒中病史患者的动脉内皮功能，别嘌呤醇似乎是改善卒中患者血管功能和降低残疾的有效方法。与目前标准的阿司匹林、降脂治疗及护理治疗相结合，可以带来更多益处。

4 尿酸与脑梗死预后相关

4.1 适宜浓度尿酸有脑保护作用 有研究显示不同尿酸浓度对急性缺血的脑组织作用不同。Zhang 等[29]的实验显示当用不同浓度的尿酸处理HT22和BV-2细胞时，低于450 μmol/L的尿酸对细胞活力没有显着影响，但是尿酸浓度超过500 μmol/L时可以显著抑制细胞活力。应用该细胞建立糖氧剥夺(oxygen and glucose deprivation，OGD)模型后，低浓度(50 μmol/L)的尿酸不能改善OGD模型或复给氧过程中的细胞活力和细胞凋亡以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平;合适的血清尿酸水平(300 μmol/L)可以显著提升细胞存活率，并减少OGD /复给氧过程中ROS的产生;但是高浓度(1000 μmol/L)的尿酸可以进一步降低细胞活力并增强活性氧的产生。建立雄性大鼠大脑中动脉闭塞模型，观察脑组织中ROS产生的损伤和增加，加入适量浓度的尿酸后，脑损伤程度和活性氧产生减少。结果显示适当浓度的尿酸可以减少糖氧剥夺(OGD)离体脑缺血模型中的细胞死亡和脑缺血再灌注损伤。因此认为不同水平的尿酸应具有不同的功能，适宜水平的尿酸具有神经保护作用，这一发现可能为研究尿酸的临床疗效提供指导，为急性脑梗治疗提供新的思路。在未来适宜浓度的尿酸可能被用来治疗急性脑梗死，改善脑梗死预后。

4.2 高水平尿酸可能导致脑梗死患者预后差 Weir 等[30]对急性卒中患者的SUA水平和预后间的相关性进行了研究，这一研究入选3731名患者，测定2498患者SUA水平。根据90 d时的患者情况，将其分为3组，生活自理组，需要家人照顾组，死亡组。结果显示需要人照顾组或者死亡组的患者SUA水平较高，这一数据独立于其他预后因素以及卒中严重程度。且再发血管事件风险随着SUA水平的升高而增加。糖尿病患者SUA水平越高，血管事件发生率越高。SUA水平较高预示着不良后果(死亡或照护)和较高的血管事件发生率。认为SUA可作为急性卒中后预后不良和未来血管事件的独立预测因子。由于入选标准和评判标准不同Chiquete等[31]进行的另一研究却与这项研究结果不尽相同，这一研究测量了463名急性脑梗死患者SUA水平，使用改良版Rankin量表(modified Rankin Scale MRS)在30 d、3 m、6 m和1 y随访中评估。这些患者入院时SUA平均值处于(362.8±220.0) μmol/l。结果显示与入院时SUA水平较高的患者相比，SUA≤267.7 μmol/患者的30 d结局较好。当调整其他因素后，SUA≤267.7 μmol/ l仍有较好的短期结局，但这一结果不出现在3 m、6 m或12 m的随访中。当NIHSS评分作为一个连续变量进入多变量模型时，SUA与CI结果的独立关联性丧失。与SUA水平高的患者比较，SUA≤267.7 μmol/L患者大多年龄小于55岁，女性居多，卒中程度轻，血肌酐正常，高血压患者较少。

上述研究虽然未能阐明SUA与急性CI患者预后之间的关联。但是都有其共同之处。均提示高水平SUA与患者预后相关，且高水平SUA有可能导致短期或长期预后差，而低SUA水平患者CI程度可能较轻，预后可能较好。这为将来的研究提供了方向。