肯尼迪病1例并文献复习

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又称脊髓延髓肌萎缩症(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，1968年由Kennedy首次报道。KD是一种迟发型X性连锁隐性遗传的少见运动神经元病，其遗传缺陷是CAG扩增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外显子一段CAG重复序列数目增多。这种三核苷酸重复序列拷贝的疾病称为三核苷酸重复疾病，是致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数不稳定性异常扩展导致遗传病。现报告1例如下：

1 病例摘要

患者，男，48岁，因渐进性四肢乏力7 y于2017年3月26日入院。患者于7 y前无诱因出现四肢力弱，双下肢为甚。表现为爬楼、快跑时明显，抬腿感费力，逐渐出现平地行走费力，平地行走2～3 km后需要休息，双上肢抬重物时觉费力，逐渐觉上举费力，伴双侧颜面部肌跳，自诉颜面部感“肉跳”，并自觉双侧乳房逐渐增大。病情缓慢进展，近1 y四肢乏力加重，行走100 m左右感乏力，不能继续行走，双上肢持筷费力，并感吐词不清，无肌痛、感觉障碍。既往无特殊病史。育有一子，体健。无类似家族史。体格检查：血压 123/96 mmHg。神志清楚。言语含糊。双侧侧鼻唇沟对称，示齿时口角无歪斜。伸舌稍偏左，舌肌萎缩(左侧显著)，舌肌轻微震颤。悬雍垂偏左，双侧咽反射减退。双侧乳房增大。四肢远近端、双手虎口及掌间肌肉萎缩，四肢肢肌容积减小。肌力：双上肢近端4级，远端5级：双下肢近端4级，远端5-级。下颌、双侧口角以及双侧眼睑不自主抽动。双手不自主震颤。实验室检查：肝功能：丙氨酸氨基转移酶54.7U/L(参考值：0～40 U/L)、天门冬氨酸氨基转移酶39 U/L(参考值：0～37 U/L)。心肌酶：肌酸激酶578 U/L(参考值：24～195 U/L)、肌酸激酶同工酶29.5 U/L(参考值：0～25 U/L)、肌红蛋白118.6 ng/ml(参考值：0～85 ng/ml)。空腹血糖7.12 mmol/L(参考值：3.9～6.1 mmol)。血脂：甘油三酯11.28 mmol/L(参考值：<1.7 mmol/L)、总胆固醇 7.51 mmol/L(参考值：<5.15 mmol/L)。性激素：睾酮733.5 ng/dl(参考值：358～1217 ng/dl)、雌二醇 55.5 pg/ml(参考值：19.9～47.9 pg/ml)、垂体泌乳素18.2 ng/ml(参考值：2.1～11.7 ng/ml)。GM1-IgM阳性。血常规、大小便常规、肾功能、电解质、类风湿因子、血沉、甲功三项、肿瘤全套、结缔组织全套、血管炎全套、脑脊液检查未见明显异常。心电图：窦性心律，大致正常心电图。头部、颈椎MRI示：头部MRI 平扫未见明显异常，颈3/4、颈4/5椎间盘突出，腰椎CT示腰3/4，腰4/5椎间盘膨隆。肌电图示：四肢及胸锁乳突肌呈神经源性改变。肌电图提示广泛神经源性损害(前角病变)。基因检测显示雄素受体(AR)基因第1外显子中三核苷酸(CAG)重复序列数目为 54。

2 讨 论

肯尼迪病(Kennedy disease：KD)又称脊髓延髓肌萎缩症(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，在1968年由Kennedy首次报道[1]。KD是一种成年期起病的少见运动神经元病。发病率为1/40000～1/50000[2]。国外Finsterer报道在男性群体中的发病率为3.3/100000[3]。具体病理机制不详，目前有部分病理机制的相关报道，肯尼迪病的发病机制可能与突变的AR蛋白功能的缺失和谷氨酰胺聚集与运动神经元中所产生的毒性作用相关[4]。其诊断主要依据基因诊断，基因检测检测发现延长的CAG三核苷酸序列即可确诊。本病为X性连锁隐性遗传病，其遗传缺陷是CAG扩增，基因定位于Xq11-12的AR基因第一外显子一段CAG重复序列数目增多，从而导致其编码的AR多聚谷氨酰胺链延长[1]。在1991年，Spada发现其致病基因位于X染色体长臂近端 Xqll-12 区域[5]。1992年Igarashi等报道CAG重复序列的大小与发病的临床表现呈强烈的负相关[6]。重复次数越多，患者病情越重，发病年龄也越早[7]。健康亚洲人该段CAG 数目平均21个[8]而KD患者平均46个[9]。新的欧洲神经科学联合会(EFNS)指南[10]将CAG重复序列数目≥35 次定为诊断肯尼迪病的标准。这种三核苷酸重复序列拷贝的疾病称为三核苷酸重复序列动态突变性遗传病，是致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数不稳定性异常扩展导致遗传病。正常的重复序列变化很少超过一定的范围，从而保持遗传稳定性。当三核苷酸重复扩展超过一定的阈值时，将出现疾病表型。在大部分三核苷酸重复疾病，三核苷酸拷贝数在世代相传中呈逐代增多趋势，临床上表现发病年龄逐代提前，症状逐渐加重，即遗传早现，父系遗传更明显。重复次数在很大程度上与发病年龄呈负相关，重复次数越大，发病年龄越小。常见的三核苷酸重复序列动态突变性遗传病有肯尼迪病(KD)、强直性肌营养不良症(myotonic dystrophy，MD)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease，HD)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)。DM是由DMPK基因的3’端非翻译区上CTG重复扩增序列引起，正常人CTG重复扩增序列拷贝数在5～37之间，而DM1患者CTG拷贝数可扩增至50到几千个不等。HD致病的相关基因IT15位于4号染色体的4p16.3区域，在其开放阅读框的5’端有一个多态性的CAG三核苷酸重复序列。重复拷贝数n的正常值一般认为在11～34之间，而在亨廷顿舞蹈症的患者，此基因的n值明显增加，这个三核苷酸重复序列的长度达到一定的范围(n>40)即可导致本病的发生。SCA7型：基因突变是3p12～p13上的CAG重复序列，正常人为9～18次，患者为44～85次。SCA6型：定位于19p13，CAG序列异常重复扩增，SCA6中的Ⅰ型：正常人重复4～18次，患者重复21～33次。SCA3型：基因突变位点是14q24.3～q32上CAG的扩增，正常人重复12～41次，患者重复52～86次。SCA2型：基因定位于12q24，其5’端外显子1编码区含有CAG重复序列，正常SCA2基因CAG重复序列重复数为14～31次，患者的SCA2基因CAG重复36～63次。SCA1型：基因定位于6p22～23，CAG突变位于第8号外显子，其扩增数为40～83，正常人为8～38。常染色体隐性SCA：Friedreich共济失调是最常见的隐性SCA。与Friedreich共济失调有关的基因9q13～q21.1，为GAA三核苷酸重复序列异常扩增。正常人GAA重复42次以下，95%以上的患者重复66～1700次[11]。

肯尼迪病只累及下运动神经元，没有上运动神经元受累。表现肌无力和萎缩伴延髓体征，首先累及肩胛带、骨盆带等肢体近端肌，常有肌痉挛和抽搐，约半数患者随后出现构音障碍和吞咽困难;面肌束颤和轻度无力是特征性表现，腱反射减弱或消失，常见轻度感觉神经病，2/3的患者出现此特征。男者出现男性乳房发育有利于发现家族中男性患者，并可伴少精症和糖尿病。CK水平升高，有时高达10倍，电生理检查发现失神经和神经再支配。需要与以下疾病相鉴别：(1)肌萎缩侧索硬化症：该病进展迅速，早期可见双上肢肌萎缩、肌力减退，远端重于近端，有上、下运动神经元受累的表现，男女都可发病，无乳腺发育。基因检测可鉴别;(2)脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)：是一组遗传性疾病，大部分为隐性遗传，与5号常染色体上的运动神经元存货基因相关，临床上以进行性对称性近端肌无力萎缩为主要表现。分为4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型发病年龄为婴儿、儿童和青少年，而Ⅳ型发病年龄为18～60岁。可有女性发病，无男性乳房发育等内分泌改变和感觉受累症状。临床表现、起病年龄、临床电生理与KD难以鉴别，基因检测是鉴别的重要手段;(3)Becker型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy，BMD)：5～15岁起病，首先累及骨盆带肌和下肢近端肌肉，逐渐波及肩胛带机，有腓肠肌或三角肌假性肥大;血肌酸激酶增高明显，多为正常的十倍甚至数十倍。肌电图及肌活检均为肌源性损害，肌肉核磁共振示变性肌肉呈“虫蚀现象”;(4)多发性肌炎：急性或者亚急性起病，发病年龄不限，女性多于男性，发病前多有低热或感冒病史，表现为四肢近端无力，可伴有构音障碍、关节肌肉疼痛。多半有血沉增快、C反应蛋白增高等，血肌酸激酶增高常为正常的十倍，甚至几十倍，尿肌酸增高。肌肉活检可在镜下见到大量的肌纤维的坏死、再生和炎性细胞浸润，肌肉的细胞核内可见CD8表达，而肌肉细胞膜上能发现 MHC-1的阳性染色。肌电图可见自发性纤颤电位和正向尖波。

本病目前尚无特效治疗方法。有研究报道对于病程<10 y者，亮丙瑞林可能可对延缓病情进展有一定效果。现有的方法能通过“羊水穿刺”、“产前诊断”、“人工引产” 来避免疾病在家系中的遗传。我们拟采用改良的单细胞基因分析技术，挑选出不携带致 病基因的受精卵进行体外受精，这样可保证胚胎不携带致病基因，实现KD女性基因携 带者优生的目标[12]。