TIA或小卒中后认知障碍的研究进展

卒中不仅可以导致患者认知功能障碍的发生，还可加速患者认知功能障碍发展为痴呆的进程。研究表明，卒中使患者发生痴呆的概率增加4～12倍，卒中后认知障碍严重的影响了患者的生存质量，给家庭及社会造成了巨大的经济负担，因此，卒中后认知障碍在国际卒中的研究和干预中越来越受到重视。但作为卒中先兆表现的短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或小卒中，由于其临床表现轻、持续时间短，很少遗留神经缺损症状，引起的认知损害常常被忽略，近来国内外研究指出TIA或小卒中后轻度认知损害发病率高达29%～68%，严重的认知障碍患病率约为8%～22%[1～4]。因此，本文对TIA或小卒中后认知障碍的最新研究进展进行了综述。

1 小卒中或TIA后认知障碍的相关概念

TIA是一个主要根据患者临床表现作出的诊断。TIA通常是指由于血管原因所致的一过性或短暂性、局灶性的脑、脊髓或视网膜等神经功能损害，症状一般持续10～15 min，多在1 h以内，不超过24 h，通常认为不会遗留任何神经功能缺损症状和体征[5]。小卒中通常是指美国国立卫 生 研 究 院 卒 中 量 表评分≤3分的卒中事件[6]。目前针对TIA或小卒中后的认知筛查量表主要包括MMSE量表、MoCA量表和神经心理系列量表测验，其中MMSE对认知障碍的检测率约为17%，神经心理系列测验检测率约为39%，而MoCA的检测率约为54%，表明MoCA对TIA或小卒中后认知障碍的敏感度较高，提示相比于MMSE，MoCA量表检测更适用于对TIA或小卒中后认知障碍的筛查[7～10]。此外，除了认知量表带来的诊断率差异外，1 d之中不同时间测得的认知量表，结果也可能有明显差异，老年人认知功能在1 d内逐渐下降，而青年人上午的认知功能最差。其中Sara等使用MoCA进行的一项老年人群(≥70岁)的回顾性研究发现，上午进行的认知测评中的重度认知障碍患病率明显高于下午进行的认知测评中重度认知障碍患病率[11]。

2 TIA或小卒中后认知障碍的临床表现

TIA或小卒中后可遗留广泛的认知功能损害，主要包括注意力、视空间力、执行力、语言能力和记忆等方面。一项关于TIA或小卒中后认知和情感障碍综述研究指出大多数研究发现TIA或小卒中后患者整体认知功能下降，且主要损害空间记忆、语言能力及执行功能等[10，12]。Fens等人发现大约一半的TIA或小卒中患者存在自我认知与沟通困难[13]。并且一系列对TIA和小卒中患者的随访研究发现，多数患者可能会遗留记忆及语言障碍[14]。Frank等通过对TIA患者3 m的随访研究发现，患者除情景记忆外的认知障碍均受影响，超过35%的TIA 患者至少有一项认知领域受损。其中工作记忆、注意力、信息处理速度减退明显[2]。然而，Jennifer等进行的一项TIA和小卒中人群90 d的随访研究发现，20%的患者存在认知障碍，16%的患者出现精神运动处理速度下降，17%的患者有执行功能损害。患病率的差异可能与入组患者差异所致[15]。Fens 等进行的一项横断面研究发现，约42%的TIA或小卒中后患者有沟通障碍，49%的患者认知受损[13]。卢宏艳等研究发现小卒中患者存在广泛的认知功能减低，且主要表现为额叶及颞叶相关的认知功能下降，如视空间与执行功能、注意力、记忆力、抽象思维方面[16];但在定向、命名能力、语言功能则未见明显异常。尽管，目前大多数研究发现TIA或小卒会损害整体认知功能，但关于TIA或小卒中后具体认知领域的损害仍尚无定论，仍需进一步研究。

此外，值得注意的是，TIA或小卒中患者急性期就存在广泛的认知损害，并且TIA或小卒中后的认知障碍通常不会随着其他症状的恢复而好转，反而会遗留长期的认知损害，导致痴呆的发生[6]。认知障碍在TIA或小卒中后发生7 d内较为常见，大约50%～75%的TIA或小卒中后的认知障碍发生在首发脑血管事件7 d内，且随着时间推移，患者远期认知障碍及痴呆风险增加。此外，TIA或小卒中后的认知障碍的临床表现与病程进展密切相关。一项关于TIA和短暂性神经损害发生6 m后的随访研究发现，随着时间的进展，患者执行功能明显下降，注意力却有所改善，而信息处理速度和情景记忆则无明显变化[7]。而Perminder等进行的一项为期3 y的随访则研究发现，尽管危险因素较多的TIA或小卒中患者基线时整体认知水平较差，但是3 y后除语义记忆外其他认知功能下降并无明显差异[17]。Pendlebury等进一步指出虽然存在短暂性认知障碍的患者和不存在短暂性认知障碍的患者的1 m后随访的MMSE得分无明显差异，但随访5 y后早期认知受损的患者MMSE评分明显下降，且其远期痴呆的患病风险高达5倍。目前，TIA或小卒中患者认知损害程度与病程的相关性尚存争议[6，18]。Douiri 等对卒中患者发病3 m后、5 y后及14 y后进行随访，结果发现卒中患者发病3 m后的认知功能障碍发生率为 24%，5 y后随访时该比例为 22%，14 y后为 21%，表明卒中患者远期认知功能无明显恶化[17]。此外，Blackbum等进行的一项关于TIA或小卒中患者急性期认知功能变化的随访研究发现，发病3 m时患者的MoCA评分较基线值明显提高[8，19]。

3 TIA或小卒中后认知障碍的危险因素及发生机制

3.1 TIA或小卒中后认知障碍的危险因素 与卒中后认知障碍的发生相似，TIA或小卒中后认知障碍与脑大血管病及其危险因素，如年龄、性别、生活习惯(如吸烟、饮酒、肥胖等)、颅内外动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、卒中史及阿尔兹海默病史等密切相关[1];此外，有研究指出基线检查DWI阳性的患者较阴性患者的执行功能下降更加明显[11]。

此外，TIA或小卒中后认知障碍的发生与小血管病的关系也越来越受到重视，脑小血管病的影像学表现主要包括脑萎缩、白质高信号、微出血及扩大的血管周围间隙等[20]。Perminder等研究发现认知损害组海马萎缩、杏仁核和脑萎缩及白质高信号比例较高，提示海马、杏仁核和脑萎缩及白质高信号是TIA或小卒中患者认知障碍的危险因素，并指出女性可能相比男性认知障碍发生率更高[21]。Leka等研究发现大多数TIA患者的认知障碍是暂时的，30 d后仍存在认知障碍的患者多伴有慢性白质高信号，表明患者亚临床认知损害和(或)对急性缺血性梗死的代偿能力受损可能与慢性白质高信号密切相关[22]。此外Giovanna等通过对 TIA患者的认知评分及脑白质进行综合分析，发现患者的MoCA评分较低而MMSE正常多与核磁脑白质高信号，尤其是与各向异性分数降低明显相关，提示TIA患者可能存在某些精细的微观结构受损，这些微观损害是宏观结构损害的基础，导致远期痴呆的发生[23，24]。Wang等通过一项卒中后认知障碍的研究发现，大约23.2%的卒中后认知障碍患者合并有脑微出血，大脑深部≥5个微出血灶即与MoCA评分的整体下降明显相关，其中注意力下降最明显[25]。近来一项研究表明，基底节扩大的血管周围间隙与脑血管事件发生1 y后的认知障碍相关[26]。

此外，研究发现，静默卒中与TIA患者执行功能相关下降密切相关，但仍无法完全解释TIA 与认知损害的关系[2]。Jennifer等的研究发现患者的执行功能和精神运动处理速度的损害与既往卒中史、卒中后残疾及抑郁密切相关[15]。同时，Oldenbeuving等的研究则指出谵妄可能是发生TIA后认知障碍的重要因素，该研究通过对住院患者进行调查，发现卒中人群谵妄发生率较高约为24%，提出谵妄可能会通过导致认知脆性、降低认知储备等，加速认知障碍的进展，但谵妄对认知轨迹的影响及具体机制仍待进一步研究[27，28]。

3.2 TIA或小卒中后认知障碍的发生机制 TIA或小卒中后认知障碍的发生机制机制目前尚不明确，目前存在以下几种学说。研究发现血流动力学的改变，如颅内外动脉粥样硬化造成的局部低灌注，与认知损害密切相关，大脑半球局部血液供应的障碍可能会使海马区-N甲基-D天门冬氨酸受体表达下调，导致海马区神经细胞丢失，造成认知障碍，海马萎缩可作为TIA或小卒中后认知障碍的重要预测因子[29]。其次，即使TIA未导致明显的解剖学改变，研究发现，TIA或小卒中后大鼠海马 CA1区的神经元数量明显减少，反应性星形胶质细胞数量显著增加，可能是TIA或小卒中后认知障碍发生的主要原因。Back等通过闭塞大脑中动脉和双侧颈动脉构建大鼠低灌注模型，发现低灌注组大鼠空间记忆功能明显减退，并发现星形胶质细胞和小胶质细胞激活的炎症反应和淀粉样蛋白在缺血侧的皮层、丘脑、海马增强，神经胶质-淋巴通路相关蛋白由血管周分布转移到了脑室旁实质的分布，表明慢性脑缺血灌注可能通过干扰神经胶质-淋巴通路和伴随的炎症反应损害认知[29～31]。另外，生理情况下，默认网络、中央执行网络和salience网络是参与脑内各种信息处理，TIA或小卒中可能会造成这些认知网络的微观损害。并且，有研究发现脑内Aβ沉积能使TIA或小卒中患者3 y内认知功能明显下降，提示AD样病理改变与小卒中及TIA后痴呆相关[32，33]。

4 TIA或小卒中后认知障碍的诊断和治疗

TIA或小卒中后认知障碍的诊断主要是包括早期对高危人群进行标准化的筛查和评估，关注与认知相关的主诉，在病史采集及临床检查过程中及时识别、发现存在显著的认知、感知或日常生活能力下降的高危人群，但目前指南不推荐任何一个评估测验作为通用的工具，而应个体化的选择[34]。

TIA或小卒中后认知障碍的治疗可以分为病因治疗和对症治疗。控制卒中的危险因素，减少卒中的发生，延缓卒中的进展，是卒中后认知障碍预防的根本方式。病因治疗包括他汀类降脂固斑块、血糖控制、生活方式的改善如戒烟限酒、体重控制等;此外，病因治疗还包括抗血小板治疗、抗凝治疗、溶栓及血管介入治疗。既往指南并不推荐对轻型卒中和快速缓解的卒中患者给予溶栓及血管内介入治疗，然而，近来越来越多的研究证据开始支持溶栓及血管内介入治疗。我国卒中指南对于轻型致残性急性缺血性卒中患者，推荐溶栓治疗，而对于轻型非致残性急性缺血性卒中患者，静脉溶栓治疗获益程度尚不确定[35]。

对症治疗包括药物治疗和康复治疗。目前指南推荐应用的药物如下：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏可用于卒中后认知障碍的治疗，改善患者的认知功能和日常生活能力;美金刚、巴拉汀、尼麦角林、尼莫地平、丁苯酞等对TIA或小卒中后认知障碍可能有效;而双氢麦角毒碱、胞磷胆碱、脑活素等效果尚不确切[34]。但上述药物目前争议较大，仍需进一步临床研究。

5 小结与展望

TIA 或小卒中不仅是重度脑血管事件的先兆表现，同时也是老年认知障碍的重要危险因素。TIA或小卒中可造成广泛的认知功能障碍，主要包括注意力、视空间力、执行力、语言能力和记忆，其在我国发生率较高，且有上升趋势。对TIA或小卒中后认知障碍的早发现、早诊断、早预防可延缓认知功能障碍及痴呆的发展进程，对卒中后认知障碍的预防和诊治有重要意义。但TIA或小卒中后认知障碍的筛选、诊断标准及治疗仍需进一步研究。