肾病综合征合并脑梗死的可能病理机制、临床特点及预防

李 秋, 高雅萱综述， 陈嘉峰审校

肾病综合征(Nephrotic Syndrome，NS)是一种主要因肾小球滤过膜病变，以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症为主要临床特点的综合征，其常见并发症包括感染、静脉血栓等，因NS常致凝血抗凝系统紊乱、血液呈现高凝状态，促使血栓形成，而血栓形成为脑梗死的直接原因，NS合并脑梗死的报道也屡见不鲜[1]。考虑到脑梗死为一种高致死率、高致残率的疾病，临床上更应重视此类患者，从而做到早期预防，降低其死亡率、提高生活质量，现本文就其可能的病理机制、临床特点及预防综述如下。

1 病理机制

NS促使血栓形成机制暂不明确，但在其病理生理过程中任何可致血液呈高凝状态、血流动力学改变、血管内皮细胞损伤的因素均可促使血栓的形成[2]，现结合NS的临床特征进一步分析其合并脑梗死的可能病理机制。

1.1 大量蛋白尿、低蛋白血症 NS患者因其肾小球滤过膜屏障破坏，通透性增加，大量蛋白质随尿液排，血浆中参与凝血与抗凝过程的物质发生变化，促进血栓形成,其主要物质变化如下。

1.1.1 血清白蛋白丢失 血清白蛋白从尿中丢失,激活肝脏代偿性地合成白蛋白增加，同时伴随着肾小管分解白蛋白增加，当其合成量小于丢失与分解量时，便出现了低蛋白血症，因血清白蛋白参与血液中花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)转化成血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)过程，正常情况下，白蛋白与AA结合，而当白蛋白降低时，结合的AA减少，游离的AA进一步转变成TXA2,增强血小板聚集力，促进血栓形成[3]。

1.1.2 内源性抗凝物质丢失 除小分子量的血浆白蛋白大量丧失外，内源性的抗凝物质如：抗凝血酶Ⅲ(AntithrombinⅢ,AT-Ⅲ)、蛋白质C、蛋白质S等也随尿液排出。AT-Ⅲ是灭活凝血酶的重要物质，当其大量缺乏，必然导致血液呈现高凝状态。NS患者AT-Ⅲ 缺乏率约40%～80%，且与血清白蛋白水平<20 g/L密切相关[4]，因而当予以低分子肝素抗凝治疗效果不佳时，监测并补充血浆白蛋白未尝不是另一新尝试。蛋白质C是一种依赖维生素K而发挥抗凝作用的蛋白质，可使凝血时间延长，增强灭活凝血因子Ⅴa、Ⅷa，促进纤维蛋白溶解，当其血浆浓度小于50%时，血栓可形成[5]。而蛋白质S是蛋白质C活化的辅因子。当游离的蛋白质S从尿液中丢失，而C4b结合蛋白正常或升高时，其可与剩余的蛋白质S结合，致使血浆中总的蛋白质S正常或增加，具有活性的游离蛋白质S减少，促进NS患者血栓形成。因此，临床上可通过监测NS患者血浆中蛋白质C、蛋白质S的浓度，及早发现血栓形成的征兆，及早启动抗凝治疗，降低包括脑梗死在内的严重并发症的发生率。

1.1.3 凝血系统激活 NS患者血浆蛋白质降低促进肝脏代偿性合成白蛋白的同时，也合成大量大分子蛋白质包括：因子Ⅴ、Ⅷ 、vWF、纤维蛋白原等，因其分子量大，尿液中排出量少，肝脏合成增加，致使其在血液中积聚。有研究表明NS患者血液中Ⅷ因子浓度较健康人增加2～3倍[6]，表明其为血栓形成的危险因素；而纤维蛋白原的增加，可促进血小板、红细胞的聚集，使血液呈高凝状态[7]，它是心肌梗死、脑卒中等血管病的独立危险因素[8]。而Ⅴ、Ⅷ因子的升高使凝血酶合成增加，并可导致纤维蛋白沉积增加。此外，vWF水平的增加与血小板黏附力增强密切相关[9]，在血栓形成中起到了重要作用。

1.2 肾病性水肿 水肿主要由于血浆蛋白过低，血浆胶体渗透压降低，液体从血管内渗入组织间隙而产生。此外，部分患者因有效血容量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加和抗利尿激素分泌增加等，引起钠水潴留，进一步加重水肿，近年来发现有些原发性水钠潴留因素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统并无明显关系[10]，但不论何种因素的水钠潴留均可成为血压升高的重要推动力，而高血压与动脉粥样硬化存在明显相关性，后者又是脑血栓形成的重要病因。

1.3 高脂血症 通常认为NS患者体内大量的蛋白质随尿液排除后，机体代偿性地会生成蛋白质以补充机体所需，因肝脏合成脂蛋白增加而其分解率下降，致使体内血脂升高，但国外有文献显示[11]，NS患者的血脂异常很大程度上取决于其清除率受损，很小程度取决于生物合成增加，国内一项针对60例NS患者的研究表明，NS患者的血甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显高于非NS患者，且胆固醇与尿白蛋白呈正相关[12]；而低密度脂蛋白胆固醇有助于血小板利用AA合成TXA2，低密度脂蛋白胆固醇升高可引起血小板自发性聚集[13]，通过降低NS患者的血脂水平扭转血小板的聚合,也能证明LDL对血小板聚合有影响[14]；此外，脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，且最常见于高胆固醇血症[10]。

2 临床特点

2.1 发生率 NS患者出现的血栓多位于静脉系统，出现以动脉血栓为并发症的情况相对少见，国内一项针对597例NS患者的回顾性研究表明，血栓栓塞的发生率是3.69%，其中静脉血栓的发病率是2.85%，动脉血栓的发病率是1.01%[15]。

2.2 发病年龄 国内一项针对28例NS合并脑梗死患者的研究表明其平均发病年龄为(43.65±9.6)岁[16]，明显低于一般中老年脑梗死的发病年龄，早发性动脉样硬化是青年脑梗死的主要原因，而高血压、血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素[17]。NS患者因其本身病变所致的血脂异常、血压升高可能致使了早发性动脉粥样硬化的发生，出现青年脑梗死；同时NS患者可能存在的血液高凝状态也认为是青年卒中的少见原因之一[18]，但也有报道称NS合并脑梗死的患者发病年龄为55岁以上的中老年人，主要因其血管本身存在不同程度的动脉粥样硬化，使管腔狭窄，局部血流缓慢，易致血栓形成[19]。

2.3 梗死部位 NS并发脑梗死时最常受累的部位为基底节区，梗死范围<2.3×5.2 cm[20,21]，但近几年研究表明其病变部位以额叶为主，且可存在多血管分布区受累[22]，因而NS合并脑梗死患者病变部位是否存在特异性还需进一步确证。

2.4 主要病理类型 陈拓强曾报道52例NS合并脑梗死的患者中有28例为膜性肾病[22]；一项26例的相关研究中，膜性肾病占14例[23]，且国外也有报道表明该病理类型易致使血栓形成[24]。

2.5 发生时间 研究表明NS起病6 m血栓事件高发，其中静脉血栓栓塞症与动脉血栓栓塞症的年发生率分别为9.85%和5.52%[25],因而可早期予以抗凝治疗。

2.6 危险因素 此类脑梗死患者既往多无常见脑血管病危险因素，入院检查显示其具备明显肾病综合征的生化改变，即血清白蛋白水平降低、血脂升高、纤维蛋白原升高、血小板升高。

3 预 防

NS患者因其特殊的病理生理过程可使血液呈现高凝状态，并发静脉血栓，甚至是并发脑梗死，因而对于此类患者重点在于前期预防高凝状态。

3.1 危险因素评估 研究表明NS患者出现以下危险因素时易并发血栓。NS 病程超过8 w不缓解，持续严重低蛋白血症，白蛋白<20 g/L，胆固醇>12 mmol/L；纤维蛋白原>=600 mg/dl;血液浓缩，血红蛋白>160 g/L,血小板>300 g×109/L;抗凝血因子丢失，AT-Ⅲ<20 mg/dl;血浆D-二聚体>0.5 mg/dl;合并抗心磷脂抗体，狼疮性抗凝物质阳性者；有中心静脉导管者；长期卧床制动者或有静脉血栓病史者[26]。因而对于NS患者应积极监测上述危险因素，及早发现、及早予以常规抗凝治疗；此外，常规凝血功能检测只能显示凝血过程中的一个阶段，不能反映整个凝血过程，而血栓弹力图(TEG)对于NS高凝状态的监测具有重要意义[27]。

3.2 药物选择 常规抗凝药物包括：低分子肝素、华法林、利伐沙班，其中主要的抗凝药物为低分子肝素与华法林。对于短时间内(<1 m)预防性抗凝通常采用低分子肝素4000～5000 U/d,国内一项临床研究结果表明，应用低分子肝素钙与血塞通对于NS合并急性脑梗死安全有效[19]；长期抗凝治疗则选择华口服华法林，并监测INR以调整剂量，一般INR控制在2.0左右。但对于AT-Ⅲ持续低下，经济条件较好的患者，可推荐服用利伐沙班，且无需监测INR[26]。此外对于NS存在上述危险因素者，在积极治疗原发病的同时，还应积极予以降脂、纠正低蛋白血症、抗血小板聚集等治疗，同时NS患者一旦合并脑梗死的发生，应及早在治疗时间窗内予以溶栓，并根据患者脑梗死部位及严重程度予以个体化的治疗。

4 小 结

综上可知，NS合并脑梗死的具体机制暂未明确，但在NS的病理生理过程可使机体蛋白质、脂质的代谢异常，影响血液凝血、抗凝及纤溶系统，致使血液高凝状态，同时各种理化因素变化，进一步加速动脉粥样硬化的过程，促进血栓形成。并且此类患者发病率低、误诊率高，更应引起临床医生的注意，早期予以抗凝治疗，从而更好地改善患者的预后。

[参考文献]

[1]朱 可,郭 丹,赵冬雪.肾病综合征并发大面积脑梗死1例报告并文献复习[J].齐鲁医学杂志,2016,6:729-730.

[2]Bagot C N,Arya R.Virchow and his triad:a question of attribution[J].British Journal of Haematology,2008,143(2):180-190.

[3]张 炯,刘志红.肾病综合征血栓栓塞症的病理生理学基础[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(5):401-406.

[4]Kauffmann RH,Veltkamp JJ,Van Tilburg NH,et al.Acquired antithrombin III deficiency and thrombosis in the nephrotic syndrome[J].American Journal of Medicine,1978,65(4):607-613.

[5]Cacciapuoti F.Some considerations about the hypercoagulable states and their treatments[J].Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis & Thrombosis,2011,22(3):155-159.

[6]Chang H,Chen YM,Dunn P.Factor Ⅷ inhibitor associated with nephrotic syndrome[J].Haemophilia,2007,13(6):766-766.

[7]高志华,贾彦诺,刘 丽,等.肾病综合征并发血栓的危险因素、病理机制及预防[J].中国老年学杂志,2015(12):3460-3462.

[8]Fowkes FG,Lowe GD,Housley E,et al.Cross-linked fibrin degradation products,progression of peripheral arterial disease,and risk of coronary heart disease[J].Lancet,1993,342(8863):84-86.

[9]Zwaginga JJ,Koomans HA,Sixma JJ,et al.Thrombus formation and platelet-vessel wall interaction in the nephrotic syndrome under flow conditions[J].Pediatric Nephrology,1994,8(6):676-676.

[10]陈灏珠,钟南山,陆再英.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2013.467.

[11]Vaziri ND.Disorders of lipid metabolism in nephrotic syndrome:mechanisms and consequences[J].Kidney International,2016,90(1):41-52.

[12]李纳琦,薛继强.原发性肾病综合征高凝状态相关因素之间的关系[J].哈尔滨医科大学学报,2006,40(2):159-161.

[13]Schlegel N.Thromboembolic risks and complications in nephrotic children[J].Seminars in Thrombosis & Hemostasis,1997,23(3):271-280.

[14]Ito S,Machida H,Inaba A,et al.Amelioration of steroids and cyclosporine-resistant nephrotic syndrome by pravastatin[J].Pediatric Nephrology,2007,22(4):603-606.

[15]徐 卿.肾病综合征并发症的发病率及影响因素的分析[D].福建医科大学,2011,10-11.

[16]王大成,劳全坤,沈小棋,等.肾病综合征合并脑梗死临床特点及其可能机制[J].中风与神经疾病杂志,2015,32(7):631-633.

[17]王德生,徐 心,李树祥,等.中青年脑梗塞患者的临床与病理[J].中华神经科杂志,1998,31(2):98-101.

[18]杜 娟,蔡艺灵,崔永强,等.青年脑梗死的病因及预后分析[J].中国脑血管病杂志,2009,6(12):626-630.

[19]岳玉桃,李正斌,贾国强,等.肾病综合征并急性脑梗死的危险因素及治疗方法[J].中国急救医学,2005,25(8):553-555.

[20]王四安,刘国权.肾病综合征并脑梗死11例诊治分析[J].中国实用神经疾病杂志,2014,10:78-79.

[21]冯 炜,廖蕴华.肾病综合征并发脑梗死8例临床病理分析[J].内科,2013,8(5):500-500.

[22]陈拓强.肾病综合征并发脑梗死猝死的临床特点及相关危险因素分析[J].社区医学杂志,2015,13(21):43-45.

[23]林 本,伍爱民,罗炽权,等.肾病综合征并发脑梗死的临床特点分析[J].中国现代医生,2013,51(7):36-37.

[24]Barbour SJ,Greenwald A,Djurdjev O,et al.Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis[J].Kidney International,2012,81(2):190-195.

[25]Mahmoodi BK,ten Kate MK,Waanders F,et al.High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome:results from a large retrospective cohort study[J].Circulation,2008,117(2):224-230.

[26]李世军.肾病综合征抗凝治疗的时机和药物选择[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2012,21(5):453-454.

[27]汤晓静,郁胜强.血栓弹力图在评价肾病综合征患者高凝状态中的作用[J].中国全科医学,2011,14(17):1890-1892.