尼可地尔在冠状动脉慢血流现象中的应用进展

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冠脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon， CSFP)是指除外严重的冠状动脉狭窄(狭窄程度>40%)、痉挛、溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、心肌病、瓣膜病、自身免疫性疾病等因素，在冠状动脉造影过程中未发现心外膜冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象[1]。CSFP可引起心肌缺血，在静息状态或活动时可出现胸憋、胸闷、胸痛，心电图检查可有ST-T改变。在应激状态下极易引起急性冠脉综合征，甚至急性心肌梗死和恶性心律失常，远期发生房颤、室性心动过速、室颤及猝死的概率风险增加。

1 尼可地尔的作用机制

尼可地尔是新一类抗心绞痛药物，由N-2(N-2羟乙基)烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构连接而成，属硝酸酯类化合物，同时也是一种三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂，具有双重作用机制。

1.1 对血管平滑肌的作用 尼可地尔能以与硝酸酯类相同的方式诱导平滑肌内生成源性一氧化氮(NO)，NO的受体是可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+，二者结合后可激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶(GC)，增加细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，抑制外Ca2+内流，减少细胞内Ca2+释放，同时使Ca2+排出增多，导致细胞内钙离子浓度下降，细胞内钙离子减少使收缩蛋白对Ca2+敏感性相应下降，从而松弛血管平滑肌，引起外周动脉及冠脉血管扩张，降低心脏后负荷，改善冠脉循环，增加心肌血氧，而且还可同时扩张外周静脉，减少回心血量，降低前负荷与室壁张力，减少心肌耗氧量。

尼可地尔还可通过开放血管平滑肌细胞的钾ATP通道(KATP)，使平滑肌细胞膜超极化，抑制电位依赖的钙离子内流，减少细胞内钙离子释放，从而松弛血管平滑肌，扩张大的冠状动脉，舒张小的冠状动脉和阻力血管，进而增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血症状。

1.2 尼可地尔对心肌细胞和心肌线粒体的作用 尼可地尔通过使心肌细胞膜ATP敏感的钾离子通道开放，促进细胞内钾离子外流，使细胞膜超极化，缩短心肌细胞动作电位时程，从而抑制通过电压门控钙通道电位依赖的钙离子内流，减轻细胞内钙负荷，并使基质舒张，进而保护心肌细胞的能量储存和离子化稳态。心肌动作电位时程缩短，还可防止心肌异常复极和早期或者延迟除极所引起的心律失常，大剂量或者高浓度的尼可地尔可抑制心肌收缩及心室自律性，但不影响窦房结自律性和房室结传导性。

心肌内有心肌和线粒体两种ATP敏感性钾通道。而在局部心肌缺血预处理(IPC)和心脏保护作用中起主导作用的是线粒体ATP敏感性钾通道。心肌缺血时，细胞内钙离子增加，钙离子进入线粒体导致线粒体钙离子超载，线粒体功能异常，ATP生成减少，能量代谢枯竭，最后导致细胞凋亡。尼可地尔直接开放线粒体ATP敏感的钾离子通道，使钾离子内流增加，线粒体膜去极化，进而阻滞钙离子内流，减少线粒体内钙离子浓度及自由基产生，恢复或保留线粒体功能，促进腺苷三磷酸的生成，缓解缺血对机体的损伤，防止心肌细胞凋亡，保护心脏。

1.3 其他 尼可地尔可抗动脉粥样硬化，还可拮抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集、黏附，降低血液黏滞度，改善缺血区微循环等。

2 尼可地尔在冠脉慢血流中的应用

2.1 改善冠脉循环心肌血管 包括心外膜下的第一级输送性血管和调节心肌灌注的第二级直径<400 μm的微血管，当微血管病变时，单纯硝酸酯类药物只能扩张直径>200 μm的冠脉血管，且冠脉微血管缺乏使硝酸酯类药物生物转化为NO所需的酶，所以临床效果欠佳。双嘧达莫可作用于直径≤200 μm的小血管，但该药有“盗血”现象，目前已很少使用。尼可地尔不仅对大的冠状动脉有较强的扩张作用，直接增加冠脉血流，而且对直径为(100～200)μm的冠脉微血管也有明显的扩张作用[2]，因而能持续增加冠状动脉血流灌注，解除冠脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血，缓解冠脉慢血流病人心绞痛症状。尼可地尔还可扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量。因此，尼可地尔在降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。霍学震等[3]使用尼可地尔对冠脉慢血流病人进行观察治疗发现，病人胸痛症状发作的频次减少、持续时间缩短，能耐受的劳动强度增加。

2.2 血管内皮功能 受损导致的微循环障碍及炎症反应机制作为冠脉慢血流的可能发病机制已得到广泛认同[4]。尼可地尔通过开放钾通道，使血管内皮细胞Ca2+内流增加，上调血管内皮对NO合酶的表达，使内源性NO产生增加，内皮素-1(ET-1)水平明显降低，并有效阻止内皮细胞凋亡，进而抑制炎症反应和抗氧化反应，从而明显改善冠脉慢血流病人血管内皮功能。Sekiya等[5]研究表明尼可地尔治疗3个月可以明显改善冠心病病人的血管内皮功能。

2.3 血小板功能状态异常 是冠脉慢血流的可能机制。冠脉慢血流病人较正常人血小板聚集率显著增高，当血管内皮功能受损时，可促进血栓调节因子的表达，导致血小板黏附和聚集，促进微血栓形成，从而增加冠状动脉微循环阻力，降低冠脉血流速度。尼可地尔可抑制血小板聚集，防止冠脉微血栓形成[6]，改善血小板功能状态，治疗冠脉慢血流。

2.4 降低N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平 慢血流病人NT-proBNP升高[7]，提示其心脏泵血功能已经受到损害。多项研究认为慢血流病人舒张功能明显受损，但收缩功能无明显影响。霍学震等[3]采用二维斑点追踪技术对单独左室前降支(LAD)供血节段冠脉慢血流病人心肌的收缩功能进行研究，结果提示：冠脉慢血流病人心肌整体舒张功能受损，但整体收缩功能正常，整体收缩功能正常但其阶段收缩功能已受损。将尼可地尔用于LAD慢血流病人后，可以发现慢血流病人的舒张功能及节段收缩功能受损得到明显改善。

2.5 尼可地尔治疗心律失常 冠脉慢血流病人长期心肌缺血缺氧，可能会导致心肌纤维化，而心肌纤维化被认为是心律失常发生的原因之一[8]。冠脉慢血流病人常有心律失常发生，多为室性期前收缩、室上性心动过速、心房颤动。

2.5.1 室性心律失常 人体心肌细胞间的缝隙连接蛋白(Cx)主要有Cx40、Cx43和Cx45三种。有研究提示，Cx43表达减少可增加缺血性室性心律失常的发生率[9]。Matsushita等[10]研究R120G转基因小鼠(心肌间线蛋白相关性心肌病小鼠)与非转基因小鼠相后发现，转基因小鼠心电图相关参数较正常对照组明显延长，冲动传导减慢，心室肌细胞间Cx43磷酸化增高，而尼可地尔可通过抑制Cx43磷酸化水平相关小鼠模型的心室电重构及室性心律失常的发生。Takahashi等[11]将20例频发室性期前收缩的病人按照心率的快慢分为两组，分别给予口服尼可地尔治疗4周后发现，尼可地尔能明显减少慢心率组频发室性期前收缩的次数，而对快心率组频发室性期前收缩病人影响不大。

2.5.2 房性心律失常 心肌缺血缺氧、离子通道及细胞间分子的异常表达也是房性心律失常发生的原因，尼可地尔不仅能改善这些状态，还能改善心脏肥厚及纤维化，防止心脏重构[12]。朱元洲等[13]通过构建慢性缺氧诱导右室肥厚及房颤的大鼠模型，研究尼可地尔在其中的作用。结果发现，尼可地尔可增强大鼠对慢性缺氧导致房颤的耐受力，降低房颤持续时间。

3 结 语

近年来，尼可地尔作为冠脉慢血流的治疗药物，越来越受到临床关注。其类硝酸酯作用可同时扩张外周动静脉，减轻心脏前后负荷，还可扩张大的冠状动脉，舒张冠状动脉微循环阻力血管，增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量的同时增加心肌氧供，有效缓解心肌缺血缺氧症状。钾离子通道开放作用通过开放血管平滑肌细胞、心肌细胞及心肌线粒体膜上的钾离子通道，抑制钙离子内流，从而舒张血管平滑肌，减轻心肌细胞及心肌线粒体内钙负荷，进而保护心肌能量储存和离子稳态，达到心脏保护作用。在冠脉慢血流心肌缺血缺氧所致的房性及室性心律失常病人中，尼可地尔还可抑制异常的心肌电活动。尼可地尔是既能缓解心绞痛症状，又能改善冠脉慢血流预后及抗心律失常的新型药物。