1-苯氧乙酰基-3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮类化合物的合成

韩金涛，王秀丽，徐玉梅，孙启霞，李旭坤

(山东省农药科学研究院 山东省化学农药重点实验室，山东 济南 250100)

咪唑啉-2,4-二酮是一个五元含氮杂环化合物，其衍生物具有多种生物活性，被广泛应用于农药、医药、化妆品等领域[1-2]。Hydantocidin是从Streptomyces hygroscopicus SANK 63584的培养液中分离得到的具有咪唑啉-2,4-二酮结构单元的螺核苷[3]，它对微生物、鱼、小白鼠等低毒，在控制一年生杂草效果上与草甘膦相当，作为除草先导化合物十分具有开发潜力，已有的构效关系表明咪唑啉-2,4-二酮是发挥除草作用的关键结构单元之一[4]。在前期的工作中，我们合成并且发现了一些具有除草活性的含咪唑啉-2,4-二酮的脂类、酰基脲类衍生物[5-7]。在以前的工作基础上，根据电子等排原理，本文继续开展含2-硫代-咪唑啉-4-酮的酰胺类化合物的合成工作(合成路线见Scheme 1)，制备得到了10个结构新颖的化合物，期望从中发现具有良好除草活性的农用化合物。

Scheme 1 目标化合物的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器及其型号

仪器：Yanagimoto显微熔点仪(温度计未校正)；Bruker DPX 300 MHz核磁共振仪(以DMSO为溶剂，TMS为内标)；Shimadzu IR-435红外光谱仪(KBr压片法)；，主要化学试剂购自西亚化学试剂公司，纯度为化学纯。

1.2 芳基异硫氰酸酯的合成[8]

反应过程：将取代胺(20mmol)加入到150mL三口烧瓶中，加入K2CO3(40mmol)，室温下滴加20mL水和1.82g CS2的混合液，大约0.5h滴加完毕，通过薄层层析板跟踪反应，待原料消失后，将反应温度降至0℃，氮气保护下滴加1.85g三聚氯氰(10mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴加完毕反应0.5h。混合液用20%的NaOH溶液调节至pH值>11，有机相用二氯甲烷萃取两次，无水硫酸钠干燥后过滤，旋干溶剂，通过柱层层析得到原料异硫氰酸酯。各个中间体的反应条件及收率如表1所示。

表1 异硫氰酸酯的反应条件及收率

1.3 3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的合成

以 3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的制备为例：在100m L三颈瓶中，加入0.064mol的甘氨酸4.8 g，0.065 mol的固体NaOH和50 mL蒸馏水，搅拌溶解均匀，滴加0.064mol的苯基异硫氰酸酯(7.62g的丙酮溶液)，30min滴加完毕，室温下搅拌20 min后升温到40～50℃继续搅拌2 h，然后将反应液倒入100 mL水中，轻轻晃动后过滤除去不溶物。滤液用浓盐酸调至pH值接近为1时有大量固体析出，析出的固体悬浮于160 mL 20%盐酸中，加热至110～115℃回流5～6h。用蒸馏装置浓缩反应液，放置冷却过夜，析出固体，过滤后，用蒸馏水洗至中性，真空干燥后称重得中间体3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮10.4g，收率84.5%。中间体的主要理化性质及收率见表2。

表2 中间体的主要理化性质及收率

1.4 目标化合物的合成

酰氯的制备[9]：以2,4-二氯苯氧乙酰氯的制备为例：在 250 mL三径烧瓶中，加入0.1mol 2,4-二氯苯氧乙酸(22g)，快速装上回流冷凝管(带干燥管)、温度计和10% NaOH水溶液的气体吸收装置。磁力搅拌下加入40mL新蒸的二氯亚砜，油浴加热回流至无气体逸出，反应体系为淡黄色澄清的粘性液体。趁热把反应液转入100 mL圆底烧瓶中，待反应液冷却至室温后，先用水泵减压蒸出并回收过量的二氯亚砜。剩余物再用油泵减压蒸馏，在10 mmHg压力下收集144～146℃的馏分。得到23.6淡黄色粘稠液体，收率90%。

目标物的制备：以1-(2,4-二氯苯氧乙酰基)-3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的合成为例：在装有磁力搅拌、低温温度计、氯化钙干燥管及恒压滴液漏斗的100mL的三颈瓶中，加入3 mmol的2, 4-二氯苯氧乙酰氯(0.728 g)和15 mL的二氯甲烷，冰盐浴冷却至零摄氏度左右。搅拌下滴加3 mmol的中间体(H1, 3-苯基2-硫代-咪唑啉-4-酮)，6 mmol的三乙胺(0.6 g)和16 mL二氯甲烷混合液，30 min滴毕。撤除冰盐浴，使反应液慢慢回升到室温，继续搅拌反应4～5 h, TLC跟踪反应过程至酰氯反应完毕。先用饱和NaHCO3溶液洗涤两次至碱性，然后用10 mL二氯甲烷萃取两次，再用饱和食盐水和蒸馏水各淋洗一次，所得有机相用无水NaSO4干燥过夜。过滤、减压脱干溶剂，残余物经过重结晶提纯的产品(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1)，得到黄色油状物0.91g ，收率80.2%。目标化合物的主要理化性质及收率见表3。

表3 目标化合物的主要理化性质及收率

目标化合物的核磁、质谱及红外数据：

T1: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MH z):7.98～7.22(m,5H,Ph);7.32～6.73(m,3H,Ar),5.36(s,2H,OCH2);4.41(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1) : 1806,1782(C=S);1590,1502,1482(Ar),1021(Ar-OCH2);MS(ESI,m/z): 395[M+H]+,

418[M+Na]+.

T2:1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-甲氧基苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MHz):7.85～7.13(m,4H,Ar);7.36～6.81(m,3H,Ar);5.36(s,2H,OCH2);4.54(s,2H,NCH2);4.26(s,3H,OCH3);IR(KBr,ν/cm-1):1820,1792(C=S);1595,1500,1484(Ar),1026(Ar-OCH2);MS(ESI,m/ z):426[M+H]+。

T3:1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-溴苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，H NMR(CDCl3,300MHz):7.86～7.12(m,4H,Ar);7.34～6.78(m,3H,Ar);5.36(s,2H,OCH2);4.54(s,2H,NCH2);IR (KBr,ν/cm-1):1810,1789 (C=S) ;1592,1510,1484(Ar),1024 (Ar-OCH2);MS(ESI, m/z): 475[M+H]+。

T4: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-氯苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.88～7.22(m,4H,Ar);7.42～6.88(m,3H,Ar);5.40(s,2H,OCH2);4.62(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1):1816,1768(C=S);1582,1540,1464(Ar),1032(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):430[M+H]+。

T5: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-氟苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.58～7.17(m,4H,Ar);7.39～6.78(m,3H,Ar);5.44(s,2H,OCH2);4.57(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1):1806,1760(C=S);1578,1533,1468(Ar),1028(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z): 414[M+H]+。

T6: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-苯基-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.96～7.25(m,5H,Ph);7.38-6.62(m,3H,Ar),5.26(s,2H,OCH2);4.51(m,1H,NCH);3.48(d,3H,CH3);IR(KBr,ν/cm-1) :2876(CH3);1806,1782(C=S);1590,1502,1482(Ar),1021(Ar-OCH2);MS(ESI, m/z):410[M+H]+。

T7: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MHz):7.78～7.16(m,4H,Ar);7.32～6.92(m,3H,Ar);5.38(s,2H,OCH2);4.62(s,1H,NCH);4.28(s,3H,OCH3);3.42(d,3H,CH3);IR(KBr,ν/cm-1):2880(CH3),1818,1790(C=S);1592,1510,1480(Ar),1030(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):440[M+H]+。

T8: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-溴苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3, 300MHz):7.82～7.18(m,4H,Ar);7.34～6.94(m,3H,Ar);5.35(s,2H,OCH2);4.60(s,1H,NCH);4.34(s,3H,OCH3);3.44(d,3H, CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2892(CH3)，1816,1792(C=S);1594, 1500,1482(Ar), 1040(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):489[M+H]+。

T9:1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-氯苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3, 300MHz):7.78～7.14(m,4H,Ar);7.36～6.95(m,3H,Ar);5.35(s,2H,OCH2);4.58(s,1H,NCH);4.39(s,3H,OCH3);3.47(d,3H,CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2894(CH3)，1818,1792(C=S);1596,1500, 1480(Ar),1042(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):444[M+H]+。

T10:1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-(4'-氟苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3,300MHz):7.80～7.18(m,4H,Ar);7.37～6.89(m,3H,Ar);5.32(s,2H,OCH2);4.62(s,1H,NCH);4.35(s,3H,OCH3); 3.40(d,3H,CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2890(CH3)，1808,1788(C=S);1586,1510, 1480 (Ar),1046(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):428[M+H]+。

3 结果与讨论

3.1 原料异硫氰酸酯的合成

异硫氰酸酯其通用的合成方法是芳胺或者脂肪胺与硫光气(CSCl2)反应得到产品。硫光气是一种剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不安全，对环境的危害较大。近年来，非硫光气合成法成了人们研究的重点，其中芳胺与二硫化碳和叔胺反应先生成芳胺基二硫代甲酸盐，再与氯代甲酸酯反应制备异硫氰酸酯的方法应用最为普遍[10]。然而此方法用到的氯代甲酸酯类化合物大部分易挥发，毒性较高，并且反应收率较低，我们采用了三聚氯氰(TCT)取代氯代甲酸酯来制备异硫氰酸酯，避免了高毒原料的使用。为了较高收率得到异硫氰酸酯，我们以苯胺作为原料，考察了不同碱及其用量、反应时间对收率的影响(见表4)。

表4 不同碱、反应时间对异硫氰酸酯收率的影响

采用碳酸钠和碳酸氢钠作为碱，由于碱性弱，反应不能够进行；采用氢氧化钠、氢氧化钾等强碱，部分苯胺转化成了酰基脲，不能转化成为异硫氰酸酯；采用2当量的碳酸钾作为碱，反应3h后能高收率的得到目标产物，制备的异硫氰酸酯在优化条件下收率均在81%以上。

3.2 中间体及目标物的合成

中间体的合成先将氨基酸制备成氨基酸钠盐，滴加异硫氰酸酯，有少量的异硫氰酸酯遇水可能会发生水解，因此需要过滤除去不溶解的杂质，大部分异硫氰酸酯与氨基酸反应生成硫脲，加入酸后回流进行关环反应得到目标物。目标化合物的合成需要中间体与酰氯进行反应，而酰氯的性质比较活泼，容易发生水解、聚合等副反应，因此反应体系必须保持无水，所用溶剂需要除水，缚酸剂三乙胺需要蒸馏干燥后使用。

3.3 提纯方法

原料异硫氰酸酯与起始原料苯胺都为液体，而异硫氰酸

酯性质比较活泼并且沸点较高，蒸馏法难于高收率的得到纯品，因此采用柱层析法对其进行了分离；中间体3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的极性较大，大部分原料反应完全，采用重结晶手段便能得到纯品；中间体与酰氯反应生成目标化合物，副产物很少，反应充分，采用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶能够得到纯品，提纯的目标产物收率均在75%以上。

3.4 波谱分析

目标化合物的波谱分析：苯环上的化学位移在7.50～6.80处出现多重峰，与苯氧乙酸的氧相连的亚甲基由于受到氧原子的诱导效应，其化学位移出现在5.36处，表现为单峰；咪唑啉酮环上的次甲基受到“氮”原子的诱导效应出现在4.68处；T系列目标化合物化合物的特征官能团在红外光谱中表现突出。1792～1730 cm-1，1734～1719 cm-1之间有较强的2-硫代咪唑啉-4-酮C=O，C=S伸缩振动吸收峰； 1593～1420 cm-1之间有苯环骨架的伸缩振动吸收峰； 1105～1014 cm-1之间有芳氧亚甲基 (ArOCH2)烷氧基的特征吸收峰。

4 结论

以芳香胺为起始原料制备了5个不同取代基的异硫氰酸酯，采用催化剂替代传统的反应条件，摸索了碱的用量及反应时间对收率的影响，取代异硫氰酸酯的收率均在80%以上；氨基酸与异硫氰酸酯反应制备了10个新型中间体3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，测定了其理化性质，通过条件优化，中间体的收率在80%以上；3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮与取代酰氯反应制备了10个结构全新的目标化合物1-苯氧乙酰基-3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，目标化合物收率均在75%以上，对其结构进行了1H NMR、IR和质谱鉴定，为下一步的除草活性测试提供了基础。

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