羧苄西林钠无菌原料药热原控制的风险评估

柴依群

（上海上药新亚药业有限公司新先锋制药厂，上海201203）

0 引言

热原是指临床上引起哺乳动物发热反应的物质。在羧苄西林钠无菌原料药的质量标准中，热原是一个重要的质量考察项目。若热原检查不合格，则表明药品生产过程中的无菌保证措施出现了很严重的问题。

2010年版GMP引入了质量风险管理的理念，它是依据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。羧苄西林钠无菌原料药的热原污染可能来源于原辅料、生产过程、生产环境、生产设备及人员操作等方面。

本文主要从羧苄西林钠无菌原料药的生产工艺（包括生产过程、生产设备、人员操作等）着手，对羧苄西林钠无菌原料药生产的热原污染风险进行评估和分析。

1 羧苄西林钠无菌原料药的生产工艺流程

根据羧苄西林钠无菌原料药的工艺规程，该产品的生产过程由两大步骤组成：第一步为羧苄西林钠（粗品）的合成工艺；第二步为羧苄西林钠无菌原料药的精制冻干工艺。

羧苄西林钠（粗品）的合成工艺流程如图1所示，羧苄西林钠无菌原料药的精制冻干工艺流程如图2所示。

2 羧苄西林钠无菌原料药生产工艺的风险评估与分析方法

根据羧苄西林钠无菌原料药两个不同生产工艺的特点，对照羧苄西林钠（粗品）合成工艺与羧苄西林钠无菌原料药精制冻干工艺流程，对工艺中可能引入热原的每一个风险点进行识别、分析与评估。

对于已识别的风险点，可使用常用的失败模式效果分析（FMEA）这一风险评估工具进行风险分析。失败模式效果分析是一种对工艺的失败模式及其对结果和/或产品性能可能产生的潜在影响的评估工具。一旦失败模式被建立，就可通过降低风险来消除、减少或控制潜在的失败[1]。

FEMA风险得分=严重性×可能性×可测定性。其中，严重性、可能性、可测定性的评分标准如表1所示。通过风险得分的计算，可以找出风险等级高的风险点，并采用一系列的控制措施，使高风险点降低到可接受水平。根据表1标准，其风险得分可接受标准：分数≤9。

图2 羧苄西林钠无菌原料药的精制冻干工艺流程

表1 严重性、可能性、可测定性的评分标准

3 羧苄西林钠无菌原料药热原控制的风险评估

3.1 羧苄西林钠（粗品）合成工艺各关键点的热原风险评估

表2为羧苄西林钠（粗品）合成工艺各关键点的热原风险评估结果。

从表2可看出：对羧苄西林钠（粗品）合成工艺中缩合、酸化、炭滤及成盐的热原风险判断，羧苄西林钠（粗品）合成工艺过程中虽有引入热原和微生物污染的可能，但由于其生产过程基本在强酸环境下进行，且最终羧苄西林钠粗品的pH值=3.0～5.0，为强酸性，对热原具有一定的破坏能力，因此，羧苄西林钠（粗品）合成工艺中的各热原控制关键点为低风险点。

表2 羧苄西林钠（粗品）合成工艺各关键点的热原风险评估结果

3.2 羧苄西林钠无菌原料药精制冻干工艺各关键点的热原风险评估

3.2.1 羧苄西林钠无菌原料药的精制冻干工艺

羧苄西林钠无菌原料药的生产工艺主要包括精制成盐（双钠盐）、冻干两大部分。其中，成盐（双钠盐）过程在炭滤前进行，冻干过程在炭滤后进行。由于炭滤操作是羧苄西林钠无菌原料药生产工艺中的重要步骤，对热原的去除具有关键性作用，因此，将炭滤工序作为划分羧苄西林钠无菌原料药工艺风险评估的关键点。考虑到整个工艺中的绝大部分操作都在炭滤后进行，且炭滤前的主要物料（羧苄西林钠粗品）的热原检测结果符合要求，因此本文把工艺中热原风险评估的重点放在炭滤之后的所有工艺步骤上。

3.2.1.1 成盐（双钠盐）工艺

成盐（双钠盐）工艺在炭滤之前，其整个操作过程在D级洁净区中进行，操作步骤简单，且该工艺所用的主要物料（羧苄西林钠粗品）经检验，其热原符合要求。因此，在成盐（双钠盐）工艺中引入热原的可能性极小。

3.2.1.2 冻干工艺

冻干工艺在炭滤之后，包括料液过滤、灌装、冷冻干燥、出粉、粉碎、包装等多个步骤，其工艺操作均在洁净区中进行，但步骤复杂，设备繁多，且操作过程中人为干预的部分较多。

此外，由于冻干工艺处于炭滤之后，且与羧苄西林钠无菌原料药的最终质量有直接关系，所以对其所涉及的生产设备、人员操作均有很高的要求。虽然所有设备均经过确认、验证，直接接触药品的人员操作也被尽可能避免，但仍有以下环节可能会引入热原污染。

3.2.2 羧苄西林钠无菌原料药精制冻干工艺各关键点的热原风险评估

从以上分析可知，热原在羧苄西林钠无菌原料药精制冻干工艺的各关键点的重点在冻干工艺器具及设备管路清洗、灌装、出料等环节。

3.2.2.1 首次风险评估

表3为羧苄西林钠无菌原料药冻干工艺器具及设备管路清洗、灌装、出料等关键点的热原风险评估结果。

表3 冻干工艺器具及设备管路清洗、灌装、出料等关键点的热原风险评估结果

从表3可以看到：分数≥9的关键点有冻干托盘的清洗、工器具的清洗及设备与管路的清洗。

3.2.2.2 风险控制措施与二次风险评估

从以上分析可知，热原在羧苄西林钠无菌原料药冻干工艺的高风险点为冻干托盘的清洗、工器具的清洗及设备与管路的清洗，应采取相应的风险控制措施，并对所采取的风险控制措施进行二次FMEA分析。

表4为羧苄西林钠无菌原料药冻干工艺关键点的热原风险控制措施与二次风险评估结果。

从表4可看出：二次FMEA评估分析的结果表明，热原污染风险控制在可接受的范围内。对于热原的风险控制措施必须有标准化文件，并对相关人员进行培训，使制定的风险控制措施能真正得到落实。

4 风险回顾

在完成羧苄西林钠无菌原料药有关热原方面的风险评估后，按照风险评估管理的理念，需设定羧苄西林钠无菌原料药热原控制的风险评估回顾周期，其宗旨是回顾风险控制措施的落实与执行情况，检验控制措施是否在可接受限度内，是否会影响原来控制措施落实的因素。

5 结语

本文以羧苄西林钠无菌原料药中的热原控制为研究对象，从粗品合成与精制冻干两个工艺步骤着手，介绍了羧苄西林钠无菌原料药的生产工艺，又以此两个工艺步骤为划分依据，对羧苄西林钠无菌原料药的热原控制关键点的风险进行了识别和分析，并提出了降低热原污染风险的措施。

结论：（1）羧苄西林钠（粗品）合成工艺的各关键点为热原污染的低风险点；（2）羧苄西林钠无菌原料药冻干工艺中的器具及设备管路清洗、灌装、出料等关键点为热原污染的高风险点。针对上述各关键风险点，只要采取相应的风险控制措施，就能有效降低羧苄西林钠无菌原料药的热原污染风险。

表4 冻干工艺关键点的热原风险控制措施与二次风险评估结果

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南·质量管理体系[M].北京：中国医药科技出版社，2011：210.