浅析针剂生产中热原的控制

韩 晶，尹晓旭，于 辛

（国药一心制药有限公司，吉林 长春 130600）

热原是微生物代谢后的产物。热原在进入恒温动物体内后，可引起体温调节中枢发生紊乱，进而造成温度异常升高，其中致热作用最为强烈的是格兰阴性杆菌产生的热原。大多数微生物具备产生热原的能力，主要包括细菌、病毒、真菌等。在针剂生产过程中，应严格控制热原，确保药品质量合格。针剂被热原污染的主要因素为原料质量问题，尤其对于葡萄糖及各种含有蛋白物质的生物药品，更容易被热原污染。同时由于生产设备及容器洁净度不高、或生产操作不当、溶剂储存时间过长等因素有着密切关联。

1 热原性质分析

耐热性：热原普遍具有较强耐热性，一般可耐受在60℃情况下加热1h，并且在100℃情况下能够保持长时间不被分解。应至少将其加热至180℃并保持2h，才能确保彻底破坏热原结构。热原虽具有一定的不稳定性状，但常规方法显然已不能满足需要；过滤性：热原作为微生物代谢后的产物，其体积微小，仅为1～5nm之间。故一般滤器、微孔滤膜均不能截留，如未能采取有效措施，可致使其进入到药液之中。水溶性：热原磷脂结构上连接有多糖，使得热原能够溶于水中，其浓缩液往往有乳光。不挥发性：热原自身不具备挥发性质，但在蒸馏时，热原会随着水蒸气进入到注射用水中。应采取一定措施避免产生此类情况。

2 针剂生产中热原的控制方法

2.1 注射用水的热原控制

在生产针剂的过程中，应确保注射用水的新鲜度。如因各种状况确实需要存储，应严格遵守GMP的各项规范要求。另外，要加强对注射用水生产设备及存储设备的管理，采用定期消毒的方式，确保各种设备在无菌条件下生产。

2.2 生产设备、管道、容器等设施的热原控制

在生产前，应仔细检验各项工具的洁净度，并做好常规消毒措施。热原较易溶于水中，因此应采用注射用水不断冲洗管道或容器的方法，将热原稀释或者进行置换。如经检验确定热原含量较多，需采用0.04～0.06mol/L的酸碱洗涤液彻底清除热原。在生产完此批次的针剂后，应首先将各容器及管道进行彻底清洗并消毒处理。在此过程中，要首选纯蒸汽热压灭菌，可有效抑制细菌活性，控制细菌生长。

2.3 生产环境因素的热原控制

针剂在生产中，主要工序为药液配制、安瓿瓶清洗、灌装、封口等环节。需保证封口后内部药液的清洁度，应达到C级、B级甚至A级净化标准。另外为实现生产过程中的无菌化，杜绝热原产生，应及时对生产各环节工序进行及时检测，并重视对生产环境的控制工作。制药企业要定期开展安全生产培训，尤其对于参与到生产一线的员工，为避免因操作失误或卫生意识不强导致药液污染事故，应严格按照GMP要求，做好控制热原的工作。

2.4 生产环节的热原控制

2.4.1 合理使用药用炭

应用药用炭可有效吸附热原，为保证发挥出药用炭的最佳使用效果，应采取现配置的注射用水，并依据药用炭的吸附情况确定具体使用时长。

2.4.2 避免药液长时间暴露

由于空气环境中的不确定性，难以避免出现一定数量的微生物，因此在药液生产各环节中均应尽量保持密闭状态。另外灌封好的药品，应及时投入市场中，使其在较短的时间内被应用完毕。

2.4.3 药液过滤及配制环节

药液过滤时，应首先将除菌过滤器滤膜进行气泡点试验，待试验合格后方可使用。通过进行此项试验，可有效检测出除菌过滤器的孔径及在生产环节中的完整性。在进行药液调配前，首先操作人员要逐一核对此批次原料的名称及检验报告，并对其外观性状进行观察，然后即可按照药液配制方法取用各原料进行药液配制。在药液灌装前，应首先进行过滤，并于过滤完毕后及时检验过滤器的完整性。如采用过滤与灌装一体化的设备时，应采用两个过滤器，并将其按照串联的方式使用。即使出现一个过滤器滤膜损坏的情况，另外一个过滤器会保障过滤效果不受影响。

2.4.4 灭菌

针剂生产过程中最为重要的工作为控制热原及灭菌，灭菌措施应在针剂生产的各个环节均有所体现。同时应配备有完善的监控系统，可实现实时监测溶剂及原液的洁净程度，实现对热原及细菌的有效控制。

3 结 语

针剂生产过程的洁净程度直接影响到药物效果，尤其应做好热原的控制工作。通过使用上述工艺，能够有效保障药液符合GMP要求，确保针剂生产环节的安全性，切实推动我国的医疗卫生事业健康发展。