抗结核药联合鞘内注射不同药物治疗结核性脑膜炎的疗效分析

曾 山 熊 彬

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis)是由结核分枝杆菌引起的脑膜和脊髓膜的非化脓性中枢神经系统感染，是TB中最严重的一种，病死率、致残率极高[1]，是常见的肺外结核之一。由于近年结核病高发，结核性脑膜炎的发病率也有所上升，在全身有效的抗结核药物和激素治疗后，其病死率仍较高[2]。结核性脑膜炎的药物治疗方案是将常规抗结核药物异烟肼(Isoniazid)、利福平(rifampicin)和吡嗪酰胺(pyrazinamide)列为基础用药，再联合链霉素(streptomycin)、乙胺丁醇( ethambutol)或喹诺酮类药物中的一种作为常规治疗方案，以口服和静脉滴注为主，由于部分结核药物受到血脑屏障的阻碍作用，在脑脊液中不能达到有效的药物浓度，因此静脉或口服抗结核药物治疗结核性脑膜炎疗效不佳，患者的死亡率及致残率较高[3]。为提高结核性脑膜炎的疗效，临床上多采用鞘内注射以提高脑脊液中抗结核药物的有效浓度，提高抗结核药物杀死结核杆菌的强度。现将2013年1月至2016 年7月在我院治疗的80例结核性脑膜炎患者作一临床回顾性分析。比较常规抗结核药物治疗结核性脑膜炎基础上联合不同药物鞘内注射治疗结核性脑膜炎的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2013年1月至2016 年7月收治的结核性脑膜炎患者，按以下纳入排除标准进行选择：

纳入标准[4]：①符合结核性脑膜炎的诊断，如有头痛、发热等临床表现，查体脑膜刺激征阳性，脑脊液改变呈非化脓性炎症；②除外隐球菌性脑膜炎及其他病因者；③合并活动性肺结核或肺外结核；④抗结核药物治疗有效。若符合上述①+②+③、①+②+④或全部、涂片找到抗酸杆菌均为确诊病例。

排除标准：①肝、肾、心等脏器有严重功能障碍的患者或患有癫痫、糖尿病；②妊娠期或哺乳期妇女；③头颅CT或MRI证实有脑血管意外和颅内肿瘤的患者；④治疗时间少于8周，未治愈而自动出院的患者。

将符合上述标准的80例患者按治疗方法不同分为A、B、C三组，其中A组30例，男16例，女14例，平均年龄(40.37±19.21)岁，B组25例，男12例，女13例，平均年龄(40.20±18.15岁)；C组25例，男13例，女12例，平均年龄(40.72±17.57)岁。各组患者年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 A组治疗方案 3个月的HRZE(住院期间异烟肼、利福平通过静脉给药，吡嗪酰胺、乙胺丁醇口服给药，共12周)，9个月的HR(剂量根据患者体重决定)[5]。同时配合注射用还原性型谷胱甘肽(1.2g+5%GS 100ml)保肝治疗(商品名：绿汀渃，山东绿叶制药有限公司，规格：0.6g/支，国药准字：H44034035)，静脉滴注地塞米松(地塞米松磷酸钠注射液，安徽联谊药业股份有限公司，规格：1ml：5mg/支，批准文号：H34021930)治疗(初始剂量为10-15mg/天，临床症状缓解后，5-7天减量，直至停用)，根据颅内压情况单用或交替使用甘露醇、速尿以及甘油果糖降低颅内高压。

1.2.2 B组治疗方案 在A组治疗方案基础上给予鞘内注射异烟肼(异烟肼注射液，天津金耀氨基酸有限公司，规格：100mg/支，国药准字：H12020970)100mg+地塞米松2.5mg。

1.2.3 C组治疗方案 在B种治疗方案基础上增加鞘内注射尿激酶(洛欣，广东天普生化医药股份有限公司，规格：10万U/瓶，国药准字：H44024035)10万U。

具体方法：常规行腰穿测得脑脊液压力，根据脑脊液压力高低，缓慢放出脑脊液5-20ml后予以鞘内给药，起初3-4次/周，每周送检一次脑脊液常规、生化，根据脑脊液压力、常规、生化等检查结果的恢复情况逐渐减少鞘内注射次数，直至脑脊液检查恢复正常或8周后脑脊液指标仍无明显改善则终止鞘内给药。B、C组患者每次行鞘内给药后，去枕平卧6小时。

1.3 观察指标 治疗前后所有结脑患者的脑脊液压力、细胞计数、蛋白定量、葡萄糖和氯化物的水平。疗效标准[5]：① 显效：临床症状明显缓解，脑脊液检查恢复正常；② 有效：临床症状基本消失，脑脊液细胞数<100×106/L，蛋白含量<2g/L；③ 无效：临床症状加重或出现新的临床症状，脑脊液细胞数增多，蛋白含量增加。并收集所有患者的临床转归及残障率，总有效率为(显效+有效)/总人数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 A、B、C三组总有效率分别为36.67%、68.00%、92.00%，B组患者总有效率明显高于A组总有效率，差异有统计学意义(χ2=5.357，P=0.021)；C组患者总有效率高于A组总有效率，差异有统计学意义(χ2=17.689，P=0.001)；C组患者总有效率高于B组有效率，差异有统计学意义(χ2=4.500，P=0.034)，见表1。

表1 三组总有效率比较

2.2 脑脊液比较 三组患者治疗后脑脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、细胞数、脑脊液压力均明显下降，三组间差异有统计学意义(F值21.463～76.721，P<0.01)，治疗后A组与B组、C组脑脊液蛋白、葡萄糖、氯化物、细胞数、脑脊液压力比较，差异有统计学意义(P<0.01)，B、C组脑脊液蛋白、细胞数、脑脊液压力比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，B、C组葡萄糖、氯化物比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组治疗后脑脊液各指标比较

2.3 疾病转归A组中出现肢体障碍6例，智力障碍3例，视觉障碍4例，总残障率(13/30，43.33%)。B组出现肢体障碍2例，智力障碍1例，视觉障碍1例，总残障率(4/25，16.00%)C组出现肢体障碍1例，智力障碍0例，视觉障碍0例，总残障率(1/25，4.00%)，B、C组的残障率明显低于A组，差异有统计学意义(χ2=4.771，P=0.029；χ2=11.118，P=0.001)，C组残障率低于B组,差异无统计学意义(χ2=2.000，P=0.157)。

3 讨 论

结核性脑膜炎是结核杆菌经血液系统播散所致，常累及脑膜、脑实质、蛛网膜及脑血管，镜下可见纤维蛋白、巨噬细胞、淋巴细胞等渗出物，当渗出物压迫、损害颅底神经(视神经、动眼神经)时，则会出现相应的脑神经损害临床表现，未经及时治疗的中晚期患者蛛网膜下腔渗出物可发生机化进而发生蛛网膜粘连、阻塞，引起脑积水，脑实质出现压迫萎缩，出现智力障碍，同时使常规治疗药物不易透过血脑屏障，治疗效果较差，容易复发，甚至恶化，使死亡率与致残率较高[6]。治疗结核性脑膜炎的基本原则和肺结核相同，即早期、足量、联合、规律、全程的运用抗结核药物，异烟肼对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀菌作用，是抗结核治疗的首选药物，异烟肼作用强度与渗入到病灶部位的浓度有一定的相关性。因其分子小，渗透力强，可透过血脑屏障，具有较好的脑脊液药代动力学，但其依然受血脑屏障的影响[7]。且异烟肼的代谢与乙酰化过程密切相关，乙酰化过程需要N-乙酰转移酶，根据异烟肼在体内乙酰化速度的快慢分为快代谢型和慢代谢型，我国快代谢型约占50%，慢代谢型约占20%[8]。常规剂量(成人0.3g/d，儿童10-15mg/Kg)[9]对脑脊液中的结核杆菌杀菌作用有限，因此临床上采用在静脉或口服全身用药的基础上，通过腰椎穿刺术行鞘内给药，增加脑脊液中异烟肼的药物浓度，加大杀菌作用，提高结核性脑膜炎治疗疗效。在结核病急性期，特别是以渗出性改变为主的结核病灶，如结核性脑膜炎，早期使用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热、减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中病灶部位纤维组织增生及粘连，降低后遗症的发生，但剂量宜小，一般为常规剂量的1/2-2/3(10-20mg/d)[8]。本研究A组患者在早期全身给予抗结核药物治疗的同时静脉给予小剂量地塞米松，B组患者在A组治疗基础上鞘内注射异烟肼+地塞米松，鞘内注射异烟肼可增加脑组织中异烟肼的杀菌强度，减少全身用药的不良反应。地塞米松可有效降低毛细血管和细胞膜的通透性，减少炎性物质的渗出，减轻患者的脑膜刺激征症状[10]。在一定程度上同时可减少纤维组织增生，降低脑脊液细胞数和蛋白含量，减少脑脊液的生成，预防和治疗椎管内粘连或阻塞，改善脑脊液循环回收，降低颅内高压[11]。本研究证明鞘内给予地塞米松联合异烟肼可增加结核性脑膜炎的治疗疗效，差异有统计学意义(χ2=5.357，P=0.021)，并可减少后遗症的发生。B组的残障率明显低A组，差异有统计学意义(χ2=4.771，P=0.029)。

尿激酶是一种蛋白水解物，从健康人尿液中提取所得，属于第一代溶栓剂，尿激酶是纤溶酶原的激活剂，可使纤溶酶原激活成纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解蛋白凝块，常用于溶栓治疗[8]。尿激酶进入脑脊液后，激活脑脊液中的纤溶酶原，使其活化为纤溶酶，纤溶酶可以降解纤维蛋白、分解脑脊液中的蛋白，降低脑脊液蛋白含量。另外，纤溶酶还可溶解椎管内粘连组织，清除或改善椎管梗阻，使脑脊液循环通畅，从根本上解除脑积水对脑组织的刺激和机械性压迫[12]。尿激酶联合地塞米松鞘内给药可减少脑脊液中蛋白含量，减少组织粘连，有效避免或减少各种并发症的发生。本研究C组患者在B组的基础上增加尿激酶鞘内给药，研究证明C组总有效率高于A、B组总有效率，差异有统计学意义(χ2=5.357，P=0.021；χ2=4.500，P=0.034)。C组比A组比较，脑脊液蛋白、细胞数、脑脊液压力、葡萄糖、氯化物均有明显改善(P<0.01)，B、C组蛋白、细胞数、压力比较，差异有统计学意义(P<0.01)，B、C组葡萄糖、氯化物比较，差异无统计学意义(P>0.05)，C组的残障率低于A组与B组，A、C组差异有统计学意义(χ2=11.118，P=0.001)，B、C组差异无统计学意义(χ2=2.000，P=0.157)。

综上所述，抗结核药物对肺结核、肠结核、骨关节结核等治疗疗效非常显著，但常规抗结核药物治疗结核性脑膜炎疗效有限，其有效率低且预后较差，常发生各种后遗症，影响患者的生活和工作，甚至危及患者生命。腰椎穿刺术为临床上常用操作，安全性较高，本研究表明在常规抗结核治疗方案的基础上联合鞘内注药治疗结核性脑膜炎能显著提高有效率和减少患者的致残率，且常规鞘内注药增加尿激酶能更好的降低患者的颅内压，减少患者颅内压增高所致的一系列临床表现(头疼、呕吐、视乳头水肿等)，降低患者脑脊液中的蛋白含量，减轻脑组织粘连，减少并发症。总之，在常规抗结核药物治疗的基础上给予鞘内给药(异烟肼+地塞米松+尿激酶)能显著的提高结核性脑膜炎患者的有效率、减少并发症、提高生活质量，值得临床推广。

[1]金雪华. 结核性脑膜炎脑脊液腺苷脱氨酶检测的临床意义及应用价值[J]. 中华医院感染学杂志, 2013, 23(10): 2513-2514.

[2]王婷, 赵雁林, 刘家云, 等. 结核性脑膜炎临床分离株基因型和耐药表型的特征分析[J]. 中国防痨杂志, 2013, 35(9): 660-667.

[3]徐媛. 脑脊液置换配合鞘内给药治疗结核性脑膜炎临床效果评价[J]. 中国实用医药, 2011, 6(17): 173-174.

[4]范洪伟, 王海云, 王焕玲, 等. 结核性脑膜炎100例临床分析[J]. 中华内科杂志, 2007, 46(1): 48-51.

[5]杨玉先, 赖善国, 李水彬, 等. 脑脊液置换联合鞘内注药治疗结核性脑膜炎疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2003, 14(2): 82-84.

[6]GARGRK,PALIWALV,MALHOTRAHS.Tuberculousoptochiasmaticarachnoiditis:adevastatingformoftuberculousmeningitis[J].ExpertRevAntiInfectTher, 2011, 9(9): 719-729.

[7]王文玉, 张东辉, 江丽丽. 结核性脑膜炎病人鞘内注射异烟肼的疗效分析[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2015, 18(19): 79-80.

[8]杨宝峰, 苏定冯, 周宏灏, 等. 药理学[M]. 第七版. 北京: 人民卫生出版社, 2012: 438, 352-353, 287-288.

[9]杨绍基, 任红, 李兰娟, 等. 传染病学[M]. 第七版. 北京: 人民卫生出版社, 2012: 216.

[10]姚叶萍. 人工脑脊液置换联合鞘内注药在结核性脑膜炎治疗中的应用价值[J]. 实用心脑肺血管病杂志, 2014, 22(12): 143-145.

[11]王雪梅, 任彦薇. 双针腰椎穿刺置换脑脊液加鞘内注射治疗结核性脑膜的临床分析[J]. 中国医师进修杂志, 2010, 33(6): 52-53.

[12]莫晨玲. 鞘内注射尿激酶治疗难治性结核性脑膜炎的疗效观察[J]. 中国医药导刊, 2009, 11(8): 1383.