稳定缺血性心脏病已成为中医药治疗主战场

王显

近年稳定缺血性心脏病（SIHD）的治疗理念发生重大转变，即由以血管狭窄为中心转化为以心肌缺血为中心[1]。因此SIHD的治疗目标既包括针对冠状动脉（冠脉）大血管病变的干预（如稳定与逆转斑块、防治血栓形成等），也要针对冠脉微血管疾病进行治疗；SIHD的治疗手段包括理想的药物治疗及何时进行血运重建，理想的药物治疗包括延长患者生命的药物（即改善预后）和提高生活质量的药物（即改善症状）。近来来随着人们对组方中药、组分中药和单体中药认识的逐步深化，尤其是单体中药涂层支架和球囊的成功应用于临床以来，越来越多的循证医学证据显示，中医药既可解决患者大血管的狭窄病变，亦可显著改善微血管病变，已成为SIHD的主要治疗手段之一。

1 组方中药、组分中药与单体中药

中医药发展历经了三个逐步凝练的层次，即组方中药、组分中药和单体中药。组方中药是在中医药君臣佐使理论指导下的传统中医药，组方中药是中医药的精髓与主体，强调组方中药必须在辨证论治理论指导下方可发挥有效作用。组分中药是由两个及以上结构清晰的单体成分组成的中药，组分中药是中医药现代化的产物与主体，这部分中药的80%在综合医院应用，即便不进行严格意义上的辨证论治也发挥了临床功效，因此组分中药目前在临床上使用并非严格进行辨证论治。单体中药则来源于中医药理论与实践，物质结构非常清晰的中药单体成分，如青蒿素、三氧化二砷、紫杉醇等，由于单体中药作用靶点清晰、作用机制明确，完全可以在西医理论指导下应用，单体中药应是中西医融合的主体，随着中、西医学的发展，愈来愈多的单体中药将发挥临床功效，在单体中药层面，中西医两种医学体系才能实现真正融合。如果把中医药从组方中药、组分中药和中药单体这三层面考量，中西医结合则是一个复杂的多维层面概念：在组方中药层面，中西医相互独立，且是长期维持的状态；在组分中药层面，中西医两种医学相互磨合，西医开始认可这种具有组分中药属性的中成药（如复方丹参滴丸、麝香保心丸等），中医试图使用西医理论阐释其作用机制；在单体中药层面，中西医进入真正意义上的相互融合，因此中西医结合概念涵盖了中、西医两种医学体系“相互独立”、“相互磨合”和“相互融合”的三个逐步凝练深化的立体层面。无论是组方中药、组分中药还是单体中药在治疗SIHD方面都积累了大量循证医学证据，在治疗SIHD方面中医药将发挥越来越大的作用。

2 血运重建与中药单体涂层支架或球囊

2.1 血运重建措施及回归血管本源理念 血运重建方法包括冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。对于SIHD患者何时需要血运重建，一是优化的药物治疗不能控制，二是存在心肌缺血的客观依据。关于SIHD患者的血运重建措施，指南推荐对于直径狭窄＞90%的病变可直接行PCI干预，对于直径狭窄50%～90%病变且无缺血证据的SIHD患者，推荐行血流储备分数（FFR）评估，如FFR＜0.8则需进行积极干预[2]。对多支血管病变患者，推荐FFR指导下进行PCI，FAME研究证实，对FFR在0.75～0.80间的病变，介入治疗联合最佳药物治疗较单纯药物治疗预后更好[3,4]。

对于SIHD患者慢性闭塞病变（CTO）是否都需要开通，DECISION CTO临床试验入选789例患者，分为药物治疗（OMT）组387例、PCI治疗组411例，在意向性治疗（ITT）人群中，估计的3年时事件率在OMT组为19.6%，在PCI组为20.6%（P=0.008）。对于CTO患者3年时死亡、心肌梗死、卒中及血运重建的复合终点两组间没有显著性差异，优化药物治疗不劣于使用药物洗脱支架（DES）行PCI治疗[5]。目前对于SIHD患者CTO病变究竟OMT还是PCI，取决于患者有无心绞痛症状、心肌缺血范围、存活心肌量及是否伴有其他疾病，如症状不明显，但有下列证据如心电图病理性Q波、核磁共振、心肌核素显像或运动试验检测出心肌缺血等也可进行PCI。目前治疗CTO的模式应该是选择有适应症的CTO行DES置入，同时进行优化药物治疗。

从经皮冠状动脉球囊扩张（POBA）、裸金属支架（BMS）、DES及新一代DES、再到可降解支架(BVS)，在PCI的四次革命进程中不仅新技术层出不穷，相应的循证医学证据也日新月异。然而长期界标分析中事件发生率的研究表明，与置入支架相比，POBA早期（1年之内）无论是支架血栓形成还是靶血管再梗死的发生率均较高，但1年后POBA便开始表现出明显优势[6]。因此，血管内置入异物开始遭到质疑，无论何种PCI技术都必须回归血管本源这一“治病必求其本”的中医理念。更重要的是，在PCI四次革命进程中诞生了中药单体涂层支架和中药单体涂层球囊等新理念，如三氧化二砷（AS2O3）涂层支架（AVI®支架）和紫杉醇涂层球囊（SeQuent®Please新普立球囊）等。这些临床实践极大地改变了目前支架与球囊的研发理念，早期支撑血管而晚期降低事件的生物可降解支架、早期不需支撑而晚期降低事件的药物涂层球囊（DCB）便应用而生。

然而貌似回归血管本源的生物可降解支架是否完美，ABSORB Ⅲ临床试验结果显示，2008例稳定或不稳定心绞痛患者，分为BVS支架组（1322例）和依维莫司支架（EES）组（686例），按2:1随访2年，主要终点为3年时死亡、心肌梗死、中风及血运重建，结果显示2年时BVS组靶血管失败率（TLF）显著高于EES组，原因是BVS组靶血管心肌梗死（MI）发生率显著升高，但以上结果排除小血管（2.25 mm）未见显著性差异[7]。此后，再狭窄问题在BVS的临床应用中开始逐渐显现，BVS再狭窄发生率约5.4%，大多在晚期或极晚期，多为局灶性且位于支架近端（67%），OCT发现BVS再狭窄局灶性特点为新生内膜异质性或分层增生，而弥漫性病灶则呈现新生动脉粥样硬化形成的组织特点，包括富含脂质斑块内膜增生、微血管钙化和微通道[8,9]。同时BVS的支架血栓形成始终令人担忧，包含ABSORBⅡ、ABSORBⅢ等7个大型Meat分析结果显示，与依维莫司支架相比，BVS有更高的靶血管相关的MI和支架内血栓发生率（ScT）。因为BVS这些临床试验结果，目前已终止支架梁更薄的BVS（Renuvia）的研发，欧洲和澳大利亚Absorb BVS的使用已被限定于特定研究[10,11]。尽管如此，最关键的是可降解支架的概念也已形成，生物可降解镁合金支架尤其第二代生物可降解镁合金支架DREAMS 2G（Magmaris）则异军突起。BIOSOLVE-Ⅱ和BIOSOLVE-Ⅲ 临床试验显示了DREAMS 2G优异的临床表现，综合BIOSOLVE-Ⅱ和BIOSOLVE-Ⅲ 6个月的随访结果显示，DREAMS 2G支架的TLF为3.3%，与可降解聚乳酸支架Absorb及DESolve的6个月结果相似；而BIOSOLVE-Ⅱ 24个月随访结果显示TLF为5.9%，优于DESolve支架（7.4%），也优于ABSORB Ⅱ和ABSORB III的同期结果（7.0%和11.0%）。尽管研究中DREAMS 2G组双重抗血小板治疗时间较短，镁合金支架试验结果目前没有发生确定或可能的支架内血栓[12,13]。因此，治病必求其本、回归血管本源的可降解支架研发理念方兴未艾。

2.2 中药单体涂层支架或中药单体涂层球囊 中药砒霜属于解毒祛风药，《开宝本草》记载砒霜“主诸疟，风痰在胸膈”。国内首先将砒霜的单体成分三氧化二砷（AS2O3）涂层于支架研发成功AVI®支架，用于狭窄性冠状动脉疾病的治疗。AVI®支架上市前研究多中心临床试验表明，入选全国8个中心212例需要置入支架的冠心病患者，随机分AVI®支架组（105例）和Firebird支架组（107例）两组，结果显示中药单体涂层AVI®支架临床应用安全有效。上市后AVI®支架再评价，与Firebird 2支架相比，两组主要心血管事件（MACE）相当，但AVI®支架组支架血栓形成的发生率明显降低[14,15]。

红豆杉有解毒祛风作用，其单体成分紫杉醇涂载于球囊上，不需聚合物单体可迅速释放，且在球囊接触部位药物释放均一。目前广泛使用的紫杉醇涂层球囊SeQuent®Please的载药量是 3 μg/mm2于球囊表面，30～60 s短时间的接触足以抑制细胞增殖，约总剂量16%的紫杉醇进入血管壁发挥作用。单纯使用药物球囊，术后双重抗血小板治疗时间仅为3个月。与药物涂层支架的药物在血管壁呈非均一性分布相比，SeQuent®Please的药物则均匀分布于血管壁。自2013年首个DCB治疗ISR的临床试验PACCOCATH ISR启动至今，多项临床试验证实DCB治疗再狭窄（ISR）、小血管病变和分叉病变安全有效，尤其在治疗ISR方面，DCB较普通球囊和DES具有更好的安全性和有效性。除ISR外，DCB在治疗包括小血管病变和分叉病变在内的冠状动脉原位病变方面，已经获得欧盟（CE Mark）批准用于小血管病变。中国专家共识推荐，单纯DCB策略可能是小血管病变的优选治疗方案，针对分叉病变单纯DCB策略或可作为DES的替代疗法，可使用单纯DCB治疗策略。除上述适应症DCB还适用于下列人群：有高出血风险的患者如血友病、既往出血史、胃溃疡、严重肾功能衰竭患者；正在口服抗凝药或近期进行外科手术的患者如心房纤颤、置入人工心脏瓣膜等；有血管内皮功能障碍或既往有亚急性血栓史的患者，以及拒绝体内置入异物的患者[16]。总之，紫杉醇涂层球囊无论在哪里率先研发成功，其来源于中药红豆杉的事实无法改变，中药单体涂层球囊的理念已经形成。

我们近年根据冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病特点提出络风内动病机学说，将络脉为病过程中出现动风征象称之络风内动（ECW）。络风内动之“络”除涵盖血管外膜层的微血管、斑块内新生的病理性微血管外，还包括自主神经系统、退化性神经组织如心脏传导系统等；络风内动的实质除涵盖外膜层微血管增生、斑块内微血管破裂、自主神经功能紊乱、心电传导异常外，易损血液循环微粒等亦应囊括其中[17]。在络风内动学说指导下，我们选择具有解毒祛风功能的红豆杉和破血逐瘀功能的水蛭组成络风宁0号方，并将其单体成分紫杉醇和天然水蛭素涂层于球囊，研制中药单体涂层球囊心脉衡®（专利号2015104713623）。在50 kg实验猪体内进行冠状动脉造影及球囊扩张，测定被扩张局部血管组织对紫杉醇的吸收情况，选择最佳的球囊扩张位置并标记，最佳位置为血管直径与球囊直径比1:1，与临床广泛使用的新普立球囊做对照。结果显示，天然水蛭素作为紫杉醇的载体，相比于泛影葡胺作为载体，紫杉醇释放更加稳定，冠脉血管壁对紫杉醇的吸收更为均匀[18]。提示两种或两种以上中药单体成分涂载于球囊，制成中药单体涂层球囊具有广阔前景。

3 优化药物治疗与中医药

药物治疗是防治SIHD的基石，SIHD一经确诊即应开始优化的药物治疗，即应用至少一种改善症状的药物加上一种改善预后的药物[19]。在优化SIHD患者药物治疗过程中，中医药循证医学证据不断增加，组方中药、组分中药和单体中药治疗SIHD的疗效不断取得突破。

3.1 中医他汀革命 在调脂治疗领域，近年来自中药红曲的血脂康备受关注。红曲具有活血化瘀、健脾消食功效。20世纪70年代日本生化学家远滕章首次从红曲霉菌中分离出一类抑制胆固醇的物质称为monacolin类物质，其中monacolin K即是洛伐他汀；20世纪80年代洛伐他汀经过FDA批准上市，成为第一个应用于临床的他汀药。红曲含有很多他汀类似物monacolin除monacolin k外，还有monacolin L、monacolin M等，这些成分都有降血脂的作用。血脂康还含有“依折麦布类似物”麦角醇，血脂康这种本身包含“他汀+依折麦布”的干预模式，不仅经历了中国本土的冠心病二级预防研究（CCSPS）的考证，中国冠心病二级预防研究（CCSPS）显示，4870例冠心病患者随机分成两组，分别接受血脂康（0.6 g，2/d）和安慰剂治疗，平均随访4.5年，血脂康可显著降低临床终点事件[20]。美国FDAⅡ期药物临床注册研究再次证实了血脂康的确切疗效，而且血脂康还经受住了他汀6%法则的考验，临床试验证实他汀剂量加倍降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅增加约4%～7%，而血脂康剂量加倍降低LDL-C降幅增加约5%[21]。在急性冠脉综合征（ACS）患者强化降脂干预研究（CHILLAS研究）研究显示[22]，中国ACS患者大剂量他汀并无更多获益的今天，针对稳定缺血性心脏病的调脂治疗，血脂康确实掀起了一场“中医他汀革命”。

3.2 中医抗栓革命 大量临床研究结果显示，组方中药、组分中药和单体中药均具有抗血小板作用，但中医药能否作为PCI术后不能耐受双重抗血小板治疗（DAPT）患者的替代治疗?芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防大型临床试验纳入3508例患者，随机分为芪参益气滴丸治疗组（1748例）和肠溶阿司匹林对照组（1760例），干预12个月，平均随访37.15个月，结果表明二者在复合终点事件发生率以及心血管死亡事件、非致死性再梗死和非致死性脑卒中发生率方面均无统计学差异，提示芪参益气滴丸和阿司匹林对心肌梗死二级预防效果相当。而且芪参益气滴丸干预冠心病患者阿司匹林抵抗现象的亚组分析显示，单用芪参益气滴丸或芪参益气滴丸与阿司匹林联用均可使血小板最大聚集率下降，改善阿司匹林抵抗现象，并可提高阿司匹林抵抗患者对阿司匹林治疗的敏感性[23]。

近年在抗凝血领域，水蛭及其单体成分掀起了一场“中医抗凝血革命”。19世纪八十年代活体水蛭疗法盛行于欧美整形外科领域，哈佛大学整形外科为一例全耳离断的5岁患者行血管吻合再植术，术后应用水蛭疗法解除静脉淤血使循环再建，至今英国整形外科医生仍然使用活体水蛭疗法拯救失败的皮瓣手术[24]。水蛭的单体成分由天然水蛭素、重组水蛭素（来匹卢定）到水蛭素片段（比伐卢定），水蛭素片段比伐卢定（Bivalirudin）经过HORIZONSAMI[25]、EUROMAX[26]、BRIGHT[27]、MATRIX[28]等一系列临床试验研究，奠定了其在PCI中的作用，目前比伐卢定作为优秀的抗凝血药，被国内外各大指南推荐用于冠心病PCI术后患者。

3.3 中西理念融通 希波克拉底时代西医对人体器官功能的描述也采用类似中医学的“元气”学说，诸如心脏的“生命元气”、大脑的“动物元气”、肝脏的“自然元气”、肺脏的“元气（空气）”等[29]。回顾中、西医气系统的形成与契合，中医气系统包括元气、宗气、营气、卫气四位一体，而西医气系统也包括生命元气、动物元气、自然元气、元气（空气）四位一体。对比发现，中医的元气包含了西医的“生命元气”和“动物元气”，中医的宗气则包含西医的“元气（空气）”和“自然元气”，西医的“静脉性动脉”和“动脉性静脉”类似中医之营卫之气，揭示医学之初中西医均坚持整体观。希波克拉底时代西医对导致心衰的成因认为是由大脑进入胸部的“冷粘液（痰）所引起”，采用的治疗方法也是植物药土木香榨汁，并按照“月亮盈损”规律定期服用[29]。我国汉代医家张仲景提出痰饮学说包括痰饮、悬饮、支饮、溢饮，其中对支饮的描述类似心力衰竭，提示早期对心衰的认识中西医理念基本相同。西医进入微观时代，两种学科理念彻底分离，西医对心衰的认识历经解剖学、血流动力学进展到现今的神经内分泌学说。然而心衰的复杂性促进多靶点治疗时代的到来，如缬沙坦脑啡肽酶抑制剂（LCZ696）的成功上市并被各大指南推崇[30]，提示西医治疗心衰亦注重多靶点理念，这又与始终坚持“黑箱理论”整体观的中医学多靶点相吻合。“ARB+脑啡肽酶抑制剂”这种有意无意将心脑一体化的poilpiⅡ研发理念，其实正是中医心脑同治的典型范例。近来肠道菌群失调被认为是治疗心力衰竭（心衰）的又一靶点，肠道菌群代谢产物（TMAO）是心血管事件又一新的危险因素，在一项4007例冠脉造影患者的研究中，随访3年，与氧化三甲基胺（TMAO）下四分位患者相比，上四分位患者主要心血管事件增加2倍，且独立于传统心血管危险因素。中药单体白藜芦醇（resveratrol）可有效降低MTO，调节肠道菌群，可能成为心衰治疗的新措施[31]。西医重视调节肠道菌群，而中医治疗心衰十分强调“心胃同治”，心胃同治可显著改善心衰患者症状。

在防治双心疾病及微血管疾病等方面，中西医理念也相互贯通。中医认为，心既“主血脉”也“主神明”，心的功能紊乱则可同时发生血脉和神志两方面的疾病，即为心脏和心理同病的“双心疾病”，因此，中医的“心”涵盖了“心脏”与“心理”，中医的心病则诠释了双心疾病。由于微血管与神经末梢相连，双心疾病与冠状动脉微血管疾病也高度相关。COURAGE研究入选2287例有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI及最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗，结果前者术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面并无优势[32]。这是临床上最易被忽略却广泛存在的现象，即大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示冠心病大血管病变往往合并微血管病变存在。冠状动脉微血管疾病也有原发与继发之分，对于原发性稳定性冠脉微血管疾病的治疗，首先应控制动脉粥样硬化的危险因素，然后可选用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、尼可地尔、伊伐布雷定、雷诺嗪和血管紧张素酶抑制剂（ACEI）等控制心绞痛症状。对于原发性不稳定性冠状动脉微血管疾病的治疗，可选用咪贝拉地尔和法舒地尔治疗，但上述治疗方法需要开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为观察终点的临床研究，以明确原发性冠状动脉微血管疾病的最佳治疗方法[33]。在西医治疗双心疾病和微血管病变尚无最佳措施的今天，中医药应抓住机遇发挥更大的效能。

3.4 中医药新证据 国内张运院士团队搜集我国中医药治疗心血管疾病的随机对照中英文研究56项，建立严格的随机对照研究审查和筛选标准，严格评价中医药治疗高血压病、冠心病、心律失常和心力衰竭的疗效和安全性。结果显示，中医药具有中度的降压作用，且患者耐受性好；中医药治疗冠心病具有与西药相似的抗心绞痛作用，安全性优于西药；中医药中药抗心律失常作用与西药相似，对于慢-快综合征的疗效优于西药，且患者耐受性好；中医药治疗心力衰竭具有一定程度的抗心力衰竭作用，且患者耐受性好。中药不良反应发生率不高于安慰剂或西药；但由于大部分研究质量较差、未评价硬终点及缺乏药物不良反应的实验室证据，中药能否改善心血管疾病患者的长期预后尚不清楚[34]。总之，SIHD患者对中医药疗效的获得感不断增加，治疗心血管疾病的循证医学证据不断积累，SIHD已成为中医药治疗的主战场。

[1]Jespersen L,Hvelplund A,Abildstrøm SZ,et al. Stable angina pectoris withno obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events[J]. Eur Heart J.2012;33:734.

[2]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,等.中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[J]. 中华心血管病杂志,2016,44(5):382-400.

[3]Fearon WF,Tonino PA,De Bruyne B,et al. Rationale and design of the Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation (FAME) study[J]. Am Heart J,2007,154(4):632-6.

[4]Pijls NH,Fearon WF,Tonino PA,et al. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease:2-year follow-up of the FAME (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation) study[J]. J Am Coll Cardiol,2010,56(3):177-84.

[5]Seung-Jung Park. Drug-Eluting Stent Implantation Versus Optimal Medical Treatment in Patients With Chronic Total Occlusion (DECISION-CTO)[J]. ClinicalTrials gov Identifier:NCT01078051,2017 ACC meeting,Oct,1-18.

[6]Brodie BR,Pokharel Y,Garg A,et al. Very late hazard with stenting versus balloon angioplasty for ST-elevation myocardial infarction: a 16-year single-center experience[J]. J Interv Cardiol,2014,27(1):21-8.

[7]Kereiakes DJ. ABSORB Ⅲ:A prospective randomized trial of an everolimus-eluting bioresorbable scaffold vs. an everolimus-eluting metallic stent in patients with coronary artery disease[J]. Am Heart J,2015,170(4):641-51.

[8]Nakatani S,Onuma Y,Ishibashi Y,et al. Early (before 6 months),late (6-12 months) and very late (after 12 months) angiographic scaffold restenosis in the ABSORB Cohort B trial[J]. Eurointervention Journal of Europcr in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology,2015,10(11):1288-98.

[9]Chavarría J,Suárez de Lezo J,Ojeda S,et al. Restenosis After Everolimus-eluting Vascular Scaffolding.Angiographic and Optical Coherence Tomography Characterization.Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2017,70(7):543-50.

[10]Felix CM,Vlachojannis GJ,Jsselmuiden AJ,et al. Potentially increased incidence of scaffold thrombosis in patients treated with Absorb BVS who terminated DAPT before 18 months[J]. EuroIntervention,2017,13(2):e177-e184.

[11]Stone GW. Very late scaffold thrombosis: is prolonged DAPT the answer?[J]. EuroIntervention,2017,13(2):e139-e141.

[12]Waksman R,Zumstein P,Pritsch M,et al. Second-generation Magnesium Scaffold Magmaris,Device Design,and Preclinical Evaluation in a Porcine Coronary Artery Model. EuroIntervention 2017,13(4):440-9.

[13]Haude M,Ince H,Kische S,et al. Sustained safety and clinical performance of a drug-eluting absorbable metal scaffold up to 24 months:pooled outcomes of BIOSOLVE-II and BIOSOLVE-Ⅲ[J].EuroIntervention,2017,13(4):432-9.

[14]Sara Galimberti,Francesca Guerrini,Flavia Salvi,et al. Arsenic trioxide and ascorbic acid interfere with the BCL2 family genes in patients with myelodysplastic syndromes:an ex-vivostudy[J]. Journal of Hematology& Oncology,2012,5(1):1-8.

[15]余志国,鲍玉洁,丘军,等. AVI与Firebird 2支架在冠心病直接PCI治疗中的疗效比较[J]. 中国临床研究,2016,29(1):28-31.

[16]陈韵岱,王建安,刘斌,等. 药物涂层球囊临床应用中国专家共识[J].中国介入心脏病学志,2016,24(2):24-30.

[17]王显,王永炎. 对“络脉、病络与络病”的思考与求证[J]. 北京中医药大学学报,2015,38(9):581-6.

[18]赵怀兵. 紫杉醇天然水蛭素涂层球囊对小型猪冠状动脉的影响[J]. 北京中医药大学博士后论文,2015

[19]Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology[J]. European Heart Journal,2013,34(7):2949-3003.

[20]Lu ZL,Kou W,Du B,et al. Effect of Xuezhikang,an extract from red yeast Chinese rice,on coronary events in a Chinese population with previous myocardial infarction.Am J Cardiol[J]. 2008,101:1689-93.

[21]Patrick M,Moriarty MD,Eli M,et al. Effect of Xuezhikang in patients with dyslipidemia:A multicenter,randomized,placebo-controlled study.Joural of Clinical Lipidology,2014,8:568-75.

[22]Zhao SP,Yu BL,Peng DQ,et al. The effect of moderate-dose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China:Results of the CHILLAS trial[J]. Atherosclerosis,2014,233(2):707-12.

[23]戴国华,张伯礼,郭治昕,等. 中心随机化系统在"芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究"项目中的应用[J].中国中西医结合杂志,2007,27(7):653-6.

[24]Porshinsky BS,Saha S,Grossman MD. Clinical uses of the medicinal leech:a practical review[J]. J Postgrad Med,2011,57(1):65-71.

[25]Stone GW,Witzenbichler B,Guagliumi G,et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction.N Engl J Med,2008,358(21):2218-30.

[26]Steg PG,van't Hof A,Hamm CW,et al. Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI[J]. N Engl J Med,2013,369(23):2207-17.

[27]Han Y,Guo J,Zheng Y,et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction:the BRIGHT randomized clinical trial[J]. JAM A,2015,313(13):1336-46.

[28]Valgimigli M,Frigoli E,Leonardi S,et al. Bivalirudin or unfractionated heparin in acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med,2015,373(11):997-1009.

[29]Katz AM,Katz PB. Diseases of the heart in the works of Hippocrates[J].Brit Heart J,1962,24:257-64.

[30]ACC/AHA TASK FORCE MEMBERS.2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure:An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Journal of Cardiac Failure,2016,22(9):659-69.

[31]吴红,解玉泉,张亚臣. 肠道微生物代谢产物氧化三甲胺与心血管疾病研究进展[J]. 临床心血管病杂志,2016(1):86-90.

[32]Sedlis SP,Hartigan PM,Teo KK,et al. COURAGE Trial Investigators.Effect of PCI on Long-Term Survival in Patients with Stable Ischemic Heart Disease[J]. N Engl J Med,2015,373(20):1973-46.

[33]中华医学会心血管病学分会. 冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识[J]. 中国循环杂志,2017,32(5):421-30.

[34]Hao P,Jiang F,Cheng J,et al. Traditional Chinese Medicine for Cardiovascular Disease[J]. J Am Coll Cardiol,2017,69:2952-66.