生物可吸收支架临床研究进展及应用前景

聂毛晓，赵全明

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的介入治疗极大推动了心脏病学的发展[1-4]，近40年经历了数次跨越式发展。1977年世界上首例经皮冠状动脉（冠脉）腔内血管成形术（PTCA）由Gruentzig教授完成，10年后，Sigwart教授于1986年完成了世界首例冠脉支架置入术，随后金属裸支架、药物洗脱支架等相继应用于临床。近年来研究发现，药物支架存在增加患者晚期支架内血栓形成的风险，这些不良事件的发生与药物支架释放的药物抑制或延长了血管内皮细胞的修复时间，使内皮覆盖时间延迟，血小板聚集风险增加，加重了支架内晚期血栓形成的风险，使患者晚期心血管事件增加。生物可吸收支架（BRS）应用而生，标志着冠脉介入治疗进入了一个新阶段。

1 国外生物可吸收支架研究进展

ABSORB系列研究是雅培公司较早开始的关于生物可吸收支架的研究，自2006年该公司公布了ABSORB研究的初步结果后，该系列研究先后完成了ABSORBⅠ、ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB China、ABSORB Japan等试验，在生物可吸收支架方面获得的临床证据最多。

ABSORB队列A研究是雅培公司进行的关于生物可吸收支架最早的一项临床研究[5]，本研究纳入了30例置入第一代BRS的患者，入选患者血管病变特点要求：置入支架血管的病变长度＜14 mm，病变血管直径3.0～3.5 mm。6月随访结果显示，可吸收支架出现了弹性回缩，2年后行光学相干成像术（OCT）与血管内超声（IVUS）检查，发现置入可吸收支架的血管管腔扩大且血管功能较前已有明显恢复，本研究5年随访发现，可吸收支架组的主要心血管不良事件（MACE）发生率为3.4%。ABSORB B研究是继ABSORB队列A研究后又一项扩大样本量的研究，该研究纳入101例植入改进型的BRS患者,研究显示，6个月随访时MACE发生率为10.1%，3年的随访发现可吸收支架组患者未见支架内血栓事件出现。之后进行的ABSORB EXTEND研究，是一项前瞻性、开放性的临床研究，该研究1年随访结果显示，可吸收支架组患者的MACE事件、支架内血栓和心肌梗死的发生率分别为4.3%、0.8%和2.9%。

BRS与DES的第一项随机对照研究为ABSORB Ⅱ研究[6]，共入选501例患者，研究的主要终点是观察患者1年时血管舒缩功能和支架再狭窄情况。研究发现，植入后1年时在复发或加重的心绞痛方面，BRS组发生较少，但两组终点事件差异无统计学意义。然而，最小管径（MLD）及血管内超声显示的最小管腔面积（MLA）在BRS组较DES组小；同时，BRS组心肌梗死和支架内血栓的发生率有增高趋势（MI4.5%vs.1.2%，P=0.06；ST 0.9%vs. 0.0%，P=0.55）。

Absorb生物可吸收支架的最大例数的试验是ABSORB Ⅲ研究[7]，该试验对2008例植入生物可吸收支架（BRS）或药物洗脱金属支架的患者早期及中期预后进行比较，发现生物可吸收支架并不比Xience依维莫司洗脱金属支架靶血管失败率（心脏死亡，靶血管心肌梗死或缺血驱动的靶病变血运重建）高，在1年时，可吸收支架为7.8%，Xience支架为6.1%，P=0.007。然而，在接受生物可吸收支架的组中，置入后1年内的器械血栓形成率高于接受金属支架的组（1.5%和0.7%，P=0.13），在置入后2年的初步研究结果显示：生物可吸收支架组的靶血管失败率显著高于金属支架组（11.0%vs. 7.9%，P=0.03）。

另一项关于比较依维莫司涂层生物可吸收的支架与依维莫司洗脱金属支架有效性及安全性的随机研究[8]，该研究纳入了1845例PCI患者，随机分为依维莫司涂层生物可吸收支架组（924例）和依维莫司药物洗脱金属支架组（921例）。主要终点是靶血管失败率(包括死亡、靶血管心肌梗死以及靶血管血运重建（TVR），中位随访时间为707 d。靶血管失败率在可吸收支架组105例患者和常规药物洗脱支架组94例（2年累积事件发生率分别为11.7%和10.7%，危险比为1.12；95%CI：0.85～1.48；P=0.43）。心因死亡在可吸收支架组18例，在常规药物洗脱支架组23例（2年累积事件发生率分别为2.0%和2.7%），心肌梗死发生在可吸收支架组的48例患者中，常规药物洗脱支架组30例（2年累积事件发生率5.5%，3.2%），靶血管血运重建在可吸收支架组76例，在常规药物洗脱支架组65例（2年累积事件发生率，8.7%和7.5%）。在明确或可能的支架内血栓方面，可吸收支架组31例，常规药物洗脱支架组仅8例（2年累积事件发生率相比，3.5%vs0.9%；风险比3.87；95%CI：1.78～8.42；P＜0.001）。该研究的初步结果显示，两组在靶血管失败率方面无显著差异，但2年随访中，支架内血栓方面可吸收支架发生比例更高。

2 国内生物可吸收支架研究进展

ABSORB China研究是ABSORB系列研究的重要组成部分，这一研究是单独针对中国人群进行的试验。在ABSORB China研究[9]中，共入选了24家医院的480例中国患者，研究随机分为两组（BRS组241例，EES组239例），两组患者的手术成功率为97.0%vs. 98.3%，无统计学差异。1年随访结果显示，两组晚期管腔丢失分别为0.19±0.38 mm和0.13±0.38 mm，差异为0.14 mm，达到试验前预设的统计学要求。两组患者的靶病变失败率为3.4%vs. 4.2%，明确的或可能的支架血栓发生率为0.4%vs. 0.0%，差异均无统计学意义。该研究证实了生物可吸收支架在中国人群中的有效性和安全性。在2017年欧洲血运重建大会上，高润霖院士在大会上公布了ABSORB China三年的初步临床结果，研究显示ABSORB在置入患者体内三年后，延续了前两年的良好临床结果，ABSORB China结果提示，将ABSORB支架置入大小合适的血管、优化置入操作，其安全性和有效性完全可以与市场上领先的药物洗脱支架相媲美。

我国除了参与ABSORB BRS等系列的国际合作研究外，也开始了自主研发国产的生物可吸收支架。目前国内研制的BRS支架大都处在不同的临床研究阶段，比较成熟有Xinsorb、NeoVas™、Firesorb™等几种。其中，Xinsorb[10]的初期研究结果于2016年公布，Xinsorb研究共纳入30例患者，血管病变特点均为简单的单支病变，根据病变血管的长度和直径，分别植入了三种不同规格的Xinsorb生物可吸收支架，手术成功率为100%。6个月时随访时，30例患者中3例失访，其余27例接受了造影检查，结果发现27例患者均无MACE事件、支架内血栓和支架内再狭窄发生，支架内晚期管腔丢失分别为0.17±0.12 mm；另外，有19例接受了IVUS及OCT检查，IVUS检查结果显示，置入血管的管腔面积为6.27±0.69 mm2、支架管腔面积为6.48±0.70 mm2、内膜覆盖面积为0.20±0.09 mm2，OCT检查结果显示：97.9%的患者的可吸收支架完整结构，95.9%的患者支架结构被血管内皮细胞覆盖；总之，Xinsorb研究结果显示了国产可吸收支架具有较好的安全性和有效性。

在2017年第十五届中国介入心脏病学大会上，由葛均波院士和韩雅玲院士牵头的两项生物可吸收支架研究相继公布了其试验结果。葛俊波院士牵头的XINSORB随机试验的目的是初步探讨国产可降解聚乳酸雷帕霉素洗脱支架（XINSORB支架）治疗人类冠状动脉单个原发、自体病变的疗效和安全性[11]。研究者在有心肌缺血症状（稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、亚急性心肌梗死）的患者中对比了XINSORB支架和TIVOLI支架的安全有效性。XINSORB组共入选35例患者，TIVOLI组入选32例患者。主要终点是晚期管腔丢失。结果显示：1年时，XINSORB组与TIVOLI组晚期管腔丢失分别为0.20±0.40 mm和0.36±0.53 mm；靶病变失败率分别为5.7%和9.4%；两组均无全因死亡或心源性死亡；再次血运重建率分别为5.7%和9.4%；1年时XINSORB组支架血栓发生率为2.9%，对照组未发生支架血栓。在经选择的患者群体中，XINSORB支架展示出与TIVOLI金属DES支架相似的安全有效性。两种支架对病变都有良好的覆盖。

韩雅玲院士牵头的NEOVAS研究[12]是一种采用完全可降解聚合物材料聚乳酸作为基体材料的雷帕霉素涂层生物可吸收支架。这是首个对比NeoVas（西罗莫司涂层生物可吸收支架）和Xience（依维莫司涂层金属支架）支架治疗非复杂性冠脉病变的随机试验。研究的目的是评估NeoVas支架在临床上的安全有效性。NeoVas组与Xience组分别入选了278例和282例具有心肌缺血特征且适合行PCI的患者。研究的主要终点是置入段晚期管腔丢失。1年时NeoVas组与Xience组的植入段晚期管腔丢失分别为0.14±0.36 mm和0.11±0.34 mm；两组的靶病变失败率均在3%左右；NeoVas组支架内血栓发生率为0.4%，Xience组为0%；NeoVas组全因死亡率为0.4%（心血管相关），Xience组全因死亡率为0.4%（非心血管原因）；两组心梗发生率分别为1.4%和1.1%。结果提示，1年时NeoVas生物可吸收支架组的主要终点（造影段晚期丢失）不劣于依维莫司涂层金属支架组。

由韩雅玲院士牵头的另一项关于生物可吸收支架研究——CREDIT Ⅱ临床研究[13]。CREDIT Ⅱ研究1年的随访结果于2016年CIT大会公布，该研究旨在对比CREDIT生物可降解支架和第一代EXCEL药物洗脱支架在治疗原发原位冠心病患者时的安全性和有效性，结果显示CREDIT支架在治疗原位冠心病患者时，主要终点不劣于第一代EXCEL。随访两年的结果于2017年5月第十一届东方心脏病学会议上公布，随访两年的结果显示主要终点事件9个月时的晚期管腔丢失率CREDIT支架不劣于EXCEL支架，且CREDIT组符合终点事件发生率更低。2年随访结果证实了，CREDIT支架在治疗心血管疾病中的有效性与安全性。

3 关于生物可吸收支架安全性的质疑

关于生物可吸收支架的安全性是我们最为关注的，近来的一些研究结果并不令人满意，特别是在早期支架血栓发生率上，荟萃分析结果表明，生物可吸收支架组的支架内血栓发生率较传统的药物涂层支架明显升高。Lancet杂志于2016年发表了一篇关于生物可吸收支架的META分析[14]，该研究分析了包括ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、TROF Ⅱ、EVERBIO Ⅱ、ABSORB China和ABSORB Japan等在内的6项临床研究，文章综合分析了1401例置入药物支架的患者以及2337例置入ABSORB生物可吸收支架的患者的结果，12月时的随访结果发现，两组患者在靶病变失败、靶病变再次血运重建、心肌梗死和死亡等主要心血管事件的发生率上均没有明显统计学差异，但是在明确或可能的支架血栓发生率上，可吸收支架组的发生率是金属药物涂层支架的2倍多，而且有更高的早期支架内血栓（1～30 d）发生风险。另一篇发表在JACC的关于生物可吸收支架的META分析得出了类似结论[15]，这篇Meta分析文章较上篇文章进一步扩大样本量，总共纳入10510例患者，其中2159例置入药物涂层支架，8351例患者置入生物可吸收支架，研究发现，与药物涂层组患者相比，生物可吸收支架组患者的晚期支架内血栓发生率明显升高。

4 生物可吸收支架的应用前景

生物可吸收支架已在欧洲上市，临床使用率较高[16]；美国FDA于2016年批准依维莫司洗脱生物可吸收的血管支架上市。但目前研究提示，生物可吸收支架可能存在晚期支架内血栓发生风险较高以及支架本身吸收不同步造成的支架“塌陷”等问题，基于此，美国FDA于2017年3月18日对雅培公司生产的可降解支架加黑框给予警告。此后，波科公司决定放弃正在进行研究的生物可吸收支架的项目。同样基于患者安全性考虑，2017年9月，生物可吸收支架的最大生产商——雅培公司宣布停止目前临床上所有可降解支架的销售，两个公司的决定无疑会给正处在探索阶段的生物可吸收支架带来巨大负面效应，生物可吸收支架的全面用于临床还有更长的路要走。

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