血凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体l与动脉粥样硬化性疾病的研究进展

郭 鑫， 毕海宁， 盖 晴综述， 丛树艳审校

随着人口老龄化的不断加速，心脑血管疾病的发病率、致残率以及死亡率也在逐年升高。颅内血管动脉粥样硬化形成是心脑血管疾病的重要病理基础，脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化形成的直接原因，其中氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)是重要的危险因子，血凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体l(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-l，LOX-1)作为ox-LDL的特异性受体，在各种促炎和促动脉粥样硬化因子的刺激下高度表达[1，2]。近年来，LOX-1与动脉粥样硬化及其相关疾病的关系已成为国内外学者研究的热点内容。现本文就LOX-1的研究进展情况综述如下。

1 LOX-1的结构及表达

LOX-1是一种相对分子质量为52kD的Ⅱ型跨膜蛋白，属于C型血凝素家族，是1997年Sawamura等[3]应用分子克隆技术在牛动脉内皮细胞克隆出的一种ox-LDL特异性受体。LOX-1与已知的清道夫受体(SR)在结构上并无相似性，但与自然杀伤细胞受体(CD94和NKR-P1)具有高度同源性，参与细胞识别及自然杀伤细胞的激活。人的LOX-1基因是单拷贝基因，位于第12号染色体的p12.3～p13.2区，与家族性高血压相关基因有重叠，编码区有5个内含子和6个外显子，近5’端有多个潜在的顺式调控元件，如c-ets-1结合元件、GATA-2结合元件、佛波酯(PMA)反应元件和血液剪切力反应元件等，均能特异性调控LOX-1的基因表达[4]。

LOX-1由273个氨基酸构成，共有4个结构域，分别是 N末端胞质结构域、跨膜结构域、颈结构域和C末端血凝素样结构域。凝集素样结构域是个高度保守的功能区域，特别是位于该区域的6个半胱氨酸残基，具有与配体结合、内摄及吞噬的功能[5]。LOX-1识别的配体主要有4种：修饰脂蛋白(ox-LDL、乙酰化LDL、次氯酸盐修饰的高密度脂蛋白)、阴离子磷脂类(磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸)、多聚阴离子化学物质(角叉菜胶和聚肌苷酸)及细胞配体(细菌、衰老或凋亡细胞和活化的血小板)[6]。LOX-1通过与这些配体的结合进而发挥其功能，如诱导平滑肌细胞的增殖、转移及凋亡，促进泡沫细胞形成，诱导炎症反应，刺激基质金属蛋白酶的释放等。

生理状态下，LOX-1活性较低，其主要表达于血管丰富的组织，如主动脉内膜、胎盘、肺、脑、骨髓等，也可被诱导表达于单核/巨噬细胞、平滑肌细胞、活化的血小板及树突状细胞等[7]。病理状态下，多种刺激因子可使LOX-1的表达上调[2，8，9]，包括促动脉硬化因子如ox-LDL、同型半胱氨酸等；促炎因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C-反应蛋白、脂多糖和白细胞介素-1(IL-1)等；促感染因素如人巨细胞病毒感染、肺炎衣原体感染等；促糖尿病因子如高血糖和糖基化终产物等；促高血压因子如血管紧张素Ⅱ和内皮素-1等；还有血液剪切力，以及心肌缺血、心肌肥厚、缺血再灌注损伤和肥胖等疾病。此外，有一些药物可以抑制LOX-1的表达，如水杨酸类药物阿司匹林[10]、他汀类药物[11]、钙离子拮抗剂[12]、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂如吡格列酮[13]等，通过抑制血小板聚集、减少细胞内活性氧的产生、抑制炎症反应，延缓动脉粥样硬化进程。有研究表明[14]，雄性激素亦可调节LOX-1的表达，低水平的雄激素促进LOX-1的表达，反之，雄激素水平升高如睾酮替代疗法可抑制LOX-1的表达。

2 可溶性LOX-1

LOX-1通常以膜结合型及可溶型两种形式存在[15]，即LOX-1不仅表达于细胞表面，还以可溶性分子的形式存在于血液循环系统。可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(soluble LOX-1，sLOX-1)是LOX-1于胞外近膜区被一种未知蛋白酶水解切割并在循环中释放形成的，是含有187个氨基酸残基的多肽。Murase等[16]发现牛的LOX-1 有Arg86-Ser87和Lys89-Ser90两个酶切位点。Biocca等[17]发现人的LOX-1酶切位点在Arg88-Gln89之间。水解LOX-1的蛋白酶对苯甲基磺酰氟敏感，故有学者推测可能为丝氨酸蛋白酶[5]。血清中sLOX-1的浓度与细胞表面受体表达水平有关，可反映体内某些疾病的状态，如动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、急性心脑血管疾病等。

3 LOX-1的研究现状

近年来，已有证据表明LOX-1及sLOX-1与各种动脉粥样硬化危险因素如吸烟，肥胖，舒张期高血压，糖尿病，高脂血症等密切相关[2]。这两者可用于动脉粥样硬化相关疾病的风险及预后评估，与心脑血管疾病的发生发展显著相关。

3.1 LOX-1及sLOX-1与动脉粥样硬化的关系 动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其经过内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增殖和转移、泡沫细胞形成等过程，引起血管内环境失衡，从而导致疾病的发生，LOX-1在这一过程中发挥着重要作用。

血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始和关键步骤。ox-LDL是引起血管内皮功能障碍的关键因子，主要存在于动脉壁及外周血中，其浓度的高低与动脉粥样硬化的进程密切相关[18]。ox-LDL通过内皮细胞上的LOX-1、小GTP酶Rho和Rac以及Rho相关蛋白激酶激活精氨酸酶Ⅱ，与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)竞争底物左旋精氨酸，使其活性降低而减少一氧化氮(NO)的释放，从而引起血管内皮功能障碍[19]。同时，ox-LDL与LOX-1的结合还可通过线粒体电子传递链、NADPH氧化酶等途径诱导内皮细胞活性氧的产生，后者可快速与NO反应生成过氧化亚硝基，使NO活性降低，继而加重血管内皮功能障碍[20]。研究发现，抗LOX-1抗体和脂联素可恢复载脂蛋白E(ApoE)基因敲除大鼠内皮依赖的血管舒张功能，并减少主动脉ox-LDL的摄取及活性氧的产生，提示脂联素和LOX-1的共同作用可增强氧化应激反应以及细胞对ox-LDL的摄取，从而导致血管内皮损伤[21]。此外，LOX-1还可通过激活小GTP酶Rho和Rac，蛋白激酶C的α亚型，p38丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)等诱导趋化因子和白细胞粘附分子的表达，使更多的炎性细胞向内膜转移，引起血管壁的局部炎症反应，促进动脉粥样硬化形成[22]。

LOX-1的表达不仅限于内皮细胞，其在血管平滑肌细胞及巨噬细胞中亦可诱导表达。ox-LDL通过使胞外信号调节激酶磷酸化诱导平滑肌细胞中LOX-1的表达，且ox-LDL中的构成成分溶血磷脂酰胆碱亦可上调LOX-1的表达，并可促进细胞对ox-LDL的摄取[23]。Sun等[24]发现由ox-LDL介导的LOX-1高表达可通过NF-κB及c-Jun氨基端激酶(JNK)途径刺激平滑肌细胞的增殖和转移，促进斑块的形成。此外，LOX-1亦参与血管平滑肌细胞的凋亡，其可能通过降低Bcl-2/Bax的比值来实现[25]。一般来说，LOX-1在外周血单核细胞中几乎不表达，但在单核细胞经PMA诱导形成巨噬细胞后，LOX-1表达显著增强[26]，继而通过LOX-1及SR摄取大量ox-LDL后形成泡沫细胞。研究证实，组胺、TNF-α、高糖、软脂酸以及ox-LDL等均可刺激巨噬细胞表面LOX-1的表达，增强其对ox-LDL的摄取，促进泡沫细胞形成[7，23]。

LOX-1不仅参与动脉粥样硬化的形成，而且与动脉粥样硬化的严重程度亦显著相关。Mehta等[27]将LOX-1基因敲除小鼠同LDL受体(LDLR)基因敲除小鼠杂交产生的双基因敲除小鼠与单纯LDLR基因敲除小鼠同时喂养高胆固醇饮食18 w后，与LDLR基因敲除小鼠相比，双基因敲除小鼠主动脉中动脉粥样硬化程度明显减轻，同时其动脉腔内阻塞程度及内膜厚度也明显减小，说明LOX-1与血管内膜的厚度即动脉腔的狭窄程度也有一定的相关性。White等[28]研究发现，将LOX-1高表达内皮细胞转入ApoE基因敲除小鼠的模型中，经高脂饮食饲养后颈总动脉斑块覆盖面积明显增加，说明LOX-1水平的高低与颈动脉硬化斑块面积大小有关。

前文已述，sLOX-1是LOX-1的可溶性形式，其浓度与细胞表面LOX-1的表达水平有关。但与LOX-1相比，sLOX-1水平的升高不仅提示动脉粥样硬化相关疾病或炎症反应的存在，而且说明了动脉粥样硬化疾病中不稳定斑块的形成，其易于测量，可预测疾病的发生风险及进展[29，30]。在动脉粥样硬化相关疾病的发病早期，sLOX-1常表现出较高的水平，由此推测sLOX-1可作为斑块破裂或易损性的生物标志物。

3.2 LOX-1及sLOX-1与心血管疾病的关系 急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓为病理基础的一组临床综合征。Hayashida等[30]做了一项研究，在所有接受冠状动脉造影的受试者中，ACS患者的血清sLOX-1水平明显高于稳定性心绞痛、无冠状动脉狭窄及急性非心源性疾病患者，其与肌钙蛋白T(TnT)水平无关，在ACS患者血清中sLOX-1的升高早于TnT水平的升高。这种时间上的先后顺序可以解释为，sLOX-1的升高指的是斑块的破裂或易损性，TnT的升高指的是心肌坏死或缺血性损伤，斑块破裂发生于心肌损伤之前，因此血清sLOX-1已被提议作为ACS早期诊断的生物标志物。与其他心肌损伤标志物(如TnT、肌酸激酶、肌红蛋白及心肌脂肪酸结合蛋白等)相比，sLOX-1具有更高的灵敏度及特异性，其在TnT值不明显升高的ACS受试者中亦可检测出较高的水平，且持续时间更长[31]。因此，sLOX-1可能是对于ACS早期诊断效果更好的生物标志物。此外，Kobayashi等[32]通过研究发现ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的血清sLOX-1水平明显高于非STEMI(NSTEMI)组；Balin等[33]通过对冠心病患者冠状动脉左前降支(LAD)近端、中段及远端病变的研究发现，在LAD近端或中段处有损伤者的血清sLOX-1水平明显高于LAD远端有病变者，这些均说明sLOX-1水平的高低与ACS的严重程度有关。Higuma等[34]的一项前瞻性研究发现血清sLOX-1水平不仅是ACS早期诊断的生物标志物，而且是ACS复发或死亡的预测因子，不良心血管事件的发生率及STEMI患者的死亡率与血清sLOX-1水平显著相关。Li等[35]的研究发现，冠脉支架置入术后(PCI)患者的血清sLOX-1水平与支架内再狭窄(ISR)的风险及管腔损失的严重性显著相关，术后血清sLOX-1水平可能有助于PCI后的ISR监测和风险评估。

高血压是心血管疾病发生的独立危险因素，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是高血压发病机理的重要参与者。血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素1型受体(AT1R)诱导LOX-1的表达，LOX-1的激活亦上调AT1R的表达，继而在血管紧张素Ⅱ-AT1R-LOX-1之间形成一个正反馈环路，参与高血压的形成[36]。Hu等[37]研究发现，在LOX-1基因敲除的小鼠中，经血管紧张素Ⅱ诱导形成的高血压水平明显降低，并伴随着AT1R表达下调，LOX-1基因敲除小鼠的心肌成纤维细胞在接受血管紧张素Ⅱ的处理后，显示出减弱的促纤维化反应，说明血管紧张素Ⅱ-AT1R-LOX-1环是血压的一个重要调节者，LOX-1在高血压的发病机制及心肌细胞重塑的过程中均发挥着重要作用。其次，通过ox-LDL与LOX-1的特异性结合，激活内皮细胞，促进内皮细胞的炎性改变和凋亡，抑制eNOS的正常表达，使血管舒张因子NO合成减少，影响血管的收缩与舒张，是高血压发病的另一重要机制[38]。此外，Uchida等[39]在健康人群中做统计分析，发现LOX-1的表达主要与舒张压水平的高低有关，而与收缩压无关。

目前已有学者报道，LOX-1参与高血压并发症左心室肥大的形成。Xu等[40]研究发现，在患有原发性高血压的患者中，左心室肥大者的血清sLOX-1水平高于无左心室肥大者，血清LOX-1水平的高低可预测高血压患者左心室肥大的发展情况。而对于其他心血管事件，如急性主动脉夹层(AAD)，Kobayashi等[41]发现AAD患者血清sLOX-1和TnT水平均高于非ST段抬高型ACS患者。这一结果说明sLOX-1与TnT的联合检测可能用于区分AAD和非ST段抬高型ACS。Mehta等[42]发现在冠状动脉阻塞1 h和再灌注1 h后SD大鼠心肌中的LOX-1表达明显上调，在经过抗LOX-1预处理后可降低其表达，并减轻心肌损伤和功能障碍，提示LOX-1在心肌缺血及再灌注中亦发挥重要作用。

3.3 LOX-1及sLOX-1与代谢性疾病的关系 代谢综合征(MS)是以肥胖、高血压、高血脂、糖尿病或糖代谢异常为主的一组严重影响人类健康的临床综合征。近年来，越来越多的学者发现LOX-1及sLOX-1与MS有着密切的联系。

Takanabe-Mori等[43]发现，LOX-1基因敲除小鼠经高脂饮食饲养后诱导形成的脂肪细胞炎症因子如单核细胞趋化蛋白-1、IL-6等表达明显降低。Brinkley等[44]通过研究发现血清sLOX-1水平与绝经后妇女的体重指数(BMI)、体脂百分比以及体脂总含量呈正相关，体重减轻可使血清sLOX-1水平的显著降低。Nomata等[45]也发现对于超重男性，血清sLOX-1水平也随着体重减轻而显著减低。这些研究均表明LOX-1可能参与脂肪细胞代谢及相关炎症反应，减轻体重可降低血清sLOX-1的水平，从而降低动脉粥样硬化及其相关疾病的发生风险。

糖尿病是一种以氧化应激、炎症及内皮功能障碍为特征的代谢疾病，是动脉粥样硬化形成的独立危险因素。郑徽等[46]通过对新诊断2型糖尿病患者和非糖尿病病例的血清LOX-1进行检测，发现糖化血红蛋白与血清LOX-1表达呈正相关，糖化血红蛋白的升高是导致LOX-1表达上调的独立危险因素。Tan等[47]通过研究发现糖基化终产物(AGEs)能够刺激巨噬细胞表面LOX-1表达上调，并呈时间和浓度依赖性；2型糖尿病患者血清中sLOX-1水平升高，并在血糖得到控制后，sLOX-1水平亦随之减低，其下降的程度与糖化血红蛋白及AGEs的改善情况有关。因此，血糖被认为是LOX-1及sLOX-1水平的决定因素。此外，sLOX-1在糖尿病患者的动脉硬化疾病中也具有重要作用。Fukui等[48]发现患有外周动脉疾病(PAD)的糖尿病患者血清sLOX-1水平显著高于无PAD的患者，并与踝肱指数成负相关，踝肱指数是评价下肢动脉血流情况的有效指标。这说明sLOX-1可能是糖尿病患者PAD的血清标志物。还有学者提出血清sLOX-1水平可能与糖尿病肾病患者的肾小管间质损伤程度及尿蛋白浓度有关[49]。

3.4 LOX-1及sLOX-1与脑血管疾病的关系 目前已有较多学者确认了LOX-1及sLOX-1与动脉粥样硬化相关疾病的高度相关性，但对于其与脑血管疾病的关系研究甚少。Schwarz等[50]人通过对缺血性脑卒中大鼠模型的研究，发现在脑组织核心病变部位LOX-1表达明显增加。Li等[51]发现自发性高血压大鼠皮质LOX-1的表达上调，可诱导神经元凋亡。Akamatsu等[52]证实抗LOX-1抗体可降低LOX-1的浓度，减少颅内梗死体积，减轻脑水肿程度。如上所述，在动物实验中已经证实LOX-1与脑血管病的相关性，但关于人的临床研究证据尚不足。浦苏颖等[53]指出急性脑卒中患者血清LOX-1浓度升高，且明显高于非急性脑卒中患者，其水平的高低与患者预后恢复情况显著相关。但该研究样本量仅数十例，缺乏代表性。Yokota等[54]研究指出，与健康对照组相比，急性脑梗死患者血清sLOX-1水平显著增加；在急性脑出血发病后，LOX-1会结合脑组织中破裂的血肿红细胞，使sLOX-1以及LOX-1表达的上调。Huang等[55]通过分析急性脑梗死患者血清sLOX-1水平与3 m后神经功能恢复情况的关系，提出sLOX-1可能为急性脑梗死患者评估预后的独立预测因子。由此推测，高水平的sLOX-1可能是急性脑卒中的生物标志物，并且可能成为评估患者预后恢复情况的新型生化指标。

4 总结与展望

目前已有大量研究证实，LOX-1及sLOX-1与动脉粥样硬化及其相关疾病的发生具有高度相关性，其水平的高低可反映疾病的严重程度。其中，LOX-1介导动脉粥样硬化形成过程中的多种病理变化，其在动脉粥样硬化相关疾病的发生与发展过程中发挥着重要作用。而sLOX-1可作为动脉硬化斑块破裂或易损性的生物标志物，对动脉粥样硬化疾病的早期诊断发挥一定的作用，如ACS。但对于sLOX-1与急性缺血性脑卒中的相关性研究国内尚无报道。而卒中发病前后sLOX-1水平是否呈动态演变，其水平的高低是否与病情的严重程度及预后恢复情况有关，以及其是否可作为一个新的治疗靶点以使脑卒中患者早期获益，这些都尚未知晓。因此还需要大量的临床试验进行进一步的研究与探索，这对指导临床治疗、预防以及改善预后均具有重要意义。

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