化疗药物的致心律失常作用及机制研究进展

齐洪涛 张小涛

266042 青岛市中心医院心功能科(齐洪涛)；266042 青岛市肿瘤医院肿瘤防治中心(张小涛)

心律失常为化疗的常见并发症，目前对于化疗药物的致心律失常危险，尚没有被全面认识，也缺少深入研究。本文描述化疗药物导致的心律失常，介绍可能机制，并对心律失常危险评估、心脏监护及化疗、随访期间心律失常的治疗提出建议。

1 临床表现及机制

1.1 蒽环类药物

1.1.1 心律失常 急性心脏毒性心电图表现为非特异性ST/T改变，QRS波电压降低，T波平坦和QTc间期延长。出现的心律失常类型包括室上性心动过速、心房颤动、室性心动过速、房室传导阻滞。罕见二度或完全房室传导阻滞导致的晕厥病例。有室性停搏需要起搏器植入的报道。在用药最初24 h内，有发生室性心动过速、心室颤动和心原性猝死的报道。亚急性心脏毒性出现在治疗结束后数周至数月，慢性心脏毒性发生在化疗完成后数年，常出现严重心律失常，包括室性心动过速、心室颤动和心原性猝死。一旦化疗导致的心肌病进展，严重心律失常的危险增加[1]。

1.1.2 机制 药物直接抑制瞬时及延迟外向钾电流，抑制Na+-Ca2+交换，使动作电位时间延长、振幅降低，易发生传导障碍。另外，蒽环类药物导致活性氧的生成增加，减少心脏内皮抗氧化剂的产生，导致心肌细胞凋亡。药物抑制了促进心肌细胞存活的神经调节素/ErbB信号通路，引起心肌细胞死亡，导致心律失常[2]。

1.2 甲基化药物

1.2.1 心律失常 心电图改变包括尖峰样T波，QRS波低电压，非特异性ST/T改变和QTc间期延长。顺铂导致的心律失常最常见为心房颤动，发生率为8%，胸膜腔和心包腔内注射治疗转移癌，心房颤动的发生率为12%～32%，阵发性室性心动过速的发生率为8%。在使用大剂量环磷酰胺的患者中，72 h内8%～10%的患者可出现各种心律失常，包括房室传导阻滞、室上性心动过速、阵发性心房颤动、室性期前收缩、室性心动过速和心室颤动，通常1～7 d内可自行消失。喷司他丁为腺甙脱氨酶，可增加大剂量环磷酰胺的心脏毒性，导致致命性心律失常。大剂量异环磷酰胺可导致房性期前收缩、室上性心动过速、心房扑动、心房颤动、室性期前收缩和室性心动过速。苯丙酸氮芥可导致心房颤动，而卡莫司汀可导致显著心动过缓[3]。

1.2.2 机制 甲基化制剂导致心肌缺血和直接损伤心肌是出现心律失常的主要原因。传导系统缺血导致缓慢性心律失常。极少出现的房室传导阻滞，是由严重恶心、呕吐导致的迷走神经过度兴奋引起的[4]。

1.3 抗微管药物

1.3.1 心律失常 在使用紫杉醇的患者中，显著的心动过缓发生率为29%，一度房室传导阻滞为25%，心律失常类型包括室上性心动过速、心房颤动、室性期前收缩和阵发性室性心动过速。阵发性室性心动过速患者均发生于紫杉醇与顺铂联合治疗时。心律失常多发生在用药最初24 h内，在48～72 h后消失，但也有患者在停药10 d后出现室上性心动过速和室性期前收缩[5]。

1.3.2 机制 心动过缓的出现主要与组织胺释放有关，组织胺刺激H1和H2受体，导致房室结和普氏纤维系统传导延迟。另外，刺激H2受体促进心室异位点激动，增加折返可能。紫杉醇导致自发的胞浆Ca2+震荡，促使室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动的发生[6]。

1.4 抗代谢药物

1.4.1 心律失常 5-氟尿嘧啶导致的心律失常，包括窦性心动过速、房性期前收缩、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩和阵发性心房颤动。已有室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速和心原性猝死的报道。药物停用5 d后，仍有发生QTc间期延长、尖端扭转型室性心动过速的报道。3%～12%的患者发生持续有症状的心动过缓，需要植入起搏器。在接受卡培他滨和奥沙利铂治疗的患者中，6.5%出现心脏事件，包括室性心动过速、心室颤动和心原性猝死。吉西他滨对窦房结和房室传导系统有直接毒性，心律失常的发生率为12.2%，包括心房扑动、心房颤动、室性心动过速和心脏停搏。阿糖胞苷的心脏毒性罕见，可导致心动过缓，有时需要终止化疗，使用阿托品治疗。

1.4.2 机制 心肌缺血引发的功能折返和触发活动，是心律失常的主要原因，药物对血管内皮一氧化氮合酶有直接毒性，血管内皮通过蛋白激酶C发生独立的收缩反应，导致冠状动脉痉挛，同时合并动脉炎和血栓，导致心肌缺血[7]。

1.5 酪氨酸激酶抑制剂

1.5.1 心律失常 酪氨酸激酶抑制剂使QTc间期延长。在使用舒尼替尼和帕唑帕尼治疗QTc间期延长>500 ms的患者中，有发生尖端扭转型室性心动过速的报道，发生率<1%。舒尼替尼与索拉菲尼是最早报道导致心房颤动的药物。尼洛替尼导致心房颤动的发生率<1%，普纳替尼心房颤动的发生率为4.5%。新型酪氨酸抑制剂依鲁替尼的心房颤动发生率在3.5%～10.8%。伊马替尼、索拉替尼、舒尼替尼、克唑替尼可导致心动过缓、房室传导阻滞。普纳替尼有发生症状严重的心动过缓需要起搏器植入的报道。普纳替尼还可导致室上性心动过速。在使用尼洛替尼患者中，0.3%发生猝死。曲妥珠单抗可导致心房颤动和严重室性心动过速。西妥昔单抗、阿仑单抗也有发生心房颤动的报道。利妥昔单抗治疗相关的心律失常包括心动过缓、心房颤动、室性期前收缩和室性心动过速[8]。

1.5.2 机制 QTc间期延长的机制与抑制hERG通道有关。另外酪氨酸激酶抑制剂通过抑制PI3K通路，导致下游多种离子通道发生改变，包括晚钠电流(INa-L)增强和钾电流[包括整流钾电流的快速电流(Ikr)和缓慢电流(Iks)]、L型Ca2+电流降低，使动作电位延长，促进心律失常发生。心房颤动的发生被认为与抑制PI3K-AKT信号通路和影响BTK有关。

1.6 三氧化二砷

1.6.1 心律失常 心电图改变包括QTc间期延长，QRS波增宽，ST段压低和T波低平。显著地QT间期延长在完成治疗后5～8周逐渐恢复正常，QTc间期延长可导致室性心动过速和尖端扭转型室性心动过速。出现的心律失常类型包括阵发性室上性心动过速、室性期前收缩和阵发性室性心动过速。在治疗的最初24 h内，可发生威胁生命的室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速和心原性猝死。在治疗过程中，也有发生猝死的报道。有发生症状严重的心动过缓和房室传导阻滞需要植入起搏器的报道[9]。

1.6.2 机制 砷增加心脏Ca2+电流，抑制钾电流包括延迟Ikr、Iks和ATP敏感性钾电流(IKATP)，使动作电位延长。三氧化二砷通过抑制通道分子伴侣复合体(Hsp70/90)形成，降低人钾通道(hERG、Kv11、KCNH2)相关基因在细胞表面的表达，使心室肌动作电位和QT间期延长。

1.7 免疫制剂

1.7.1 心律失常 白细胞介素(interleukin-2，IL-2)导致的心律失常包括心动过缓、室上性心动过速、心房颤动、室性期前收缩和阵发性室性心动过速。心律失常在药物使用后2～8 h发生，停止用药后可逆转，威胁生命的室性心动过速的发生率<1%。干扰素导致的心律失常包括房室传导阻滞、房性期前收缩、心房扑动、心房颤动，室性心律失常包括室性期前收缩、阵发性室性心动过速和心室颤动。在接受干扰素γ治疗的患者中，有心脏停搏的报道[10]。

1.7.2 机制 干扰素导致心律失常的机制包括冠状动脉痉挛、自身免疫、炎性反应和ATP水平降低。IL-2的致心律失常机制与冠状动脉痉挛和心肌炎有关。IL-2可造成毛细血管渗透综合征，这一综合征与10%的室上性和室性心律失常有关。

1.8 沙利杜胺

1.8.1 心律失常 在沙利杜安治疗的患者中，有服用2周后发生三度房室传导阻滞的报道。12%出现有症状的心动过缓和晕厥，其中2/3需要起搏器植入。另外有发生持续性室性心动过速的报道[11]。

1.8.2 机制 沙利杜安导致心动过缓的机制可能与抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表达和活性有关，TNF-α抑制使迷走神经背侧运动神经元快速和完全地抑制，副交感神经过度激活，导致心动过缓和传导异常。心动过缓也与沙利杜安导致的甲状腺机能减退有关[11]。

1.9 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

1.9.1 心律失常 心电图改变包括QTc间期延长、ST/T改变和T波倒置。罗米地辛导致的心律失常包括窦性停搏、房性期前收缩、室上性心动过速、心房颤动、室性期前收缩，以及快速室性心律失常如尖端扭转型室性心动过速、心室颤动，1.2%～6.7%的患者因发生致命性心律失常而猝死。缩肽可导致心房颤动，也有导致室性心动过速和猝死的报道。

1.9.2 机制 组蛋白去乙酰化酶抑制剂以不同的化学结构阻滞hERG通道，导致与动作电位相关的QT间期延长，诱发心律失常[12]。

1.10 局部异构酶抑制剂

1.10.1 心律失常 阿吖啶导致的心电图异常包括QT延长、非特异性ST/T改变。心电图异常和心律失常在初次用药时数分钟至数小时内出现，停药24 h后消失。阿吖啶导致的心律失常包括心房颤动、室性心动过速和心室颤动，其中14例在用药4 h内死亡，37%出现严重心率紊乱的患者伴有低血钾。一些患者在重复用药时，再次出现心律失常。

1.10.2 机制 阿吖啶导致的QT间期延长、心律失常和猝死与影响心脏除极有关。阿吖啶可阻滞心脏hERG开放或失活状态的钾离子通道[13]。

1.11 蛋白酶体抑制剂

1.11.1 心律失常 硼替左米治疗发生的心律失常包括心动过缓、完全性房室传导阻滞、室上性心动过速和心房颤动，严重心动过缓需要起搏器治疗。有使用卡菲偌米布导致心脏停搏发生死亡的报道。

1.11.2 机制 硼替左米增加心肌细胞的凋亡，通过影响动脉粥样硬化斑块纤维帽，使斑块破裂，导致心肌缺血，阻止缺血预适应，引发心律失常[14]。

2 建议

有冠心病和相关危险因素的患者，为特别高危患者。对射血分数降低、结构性心脏病、原有传导异常和QTc间期延长的患者，在治疗的最初24 h内，应加强对心律失常、QTc间期的监测，出现有症状的心动过缓、发生严重心律失常时，应终止化疗，及时处理，心律失常导致血流动力学不稳定时，及时行电除颤复律。监测电解质，及时纠正电解质紊乱。对高危患者，可以预防性应用β受体阻滞剂。如心动过缓不能恢复，参照起搏器植入适应证进行治疗。如左心室功能障碍，在适宜的医疗管理后仍持续存在，应遵照心脏再同步化治疗指南进一步治疗。紫杉醇导致的心律失常，如怀疑与过敏反应相关，在使用紫杉醇前应用皮质类固醇和抗组胺药物。依鲁替尼有导致出血并发症的报道，因此在对心房颤动患者进行抗凝时，应监测凝血机制。

3 总结

目前，对于化疗药物导致心律失常的机制缺乏深入、全面的了解。未来研究需要准确了解心律失常的发病率，特别是这些心律失常的临床意义，以及治疗剂量、时间与心律失常的关系，提出心律失常预防措施，对指导制定合理的抗肿瘤治疗方案具有重要意义。

利益冲突：无

参 考 文 献

[1] Hamirani Y，Fanous I，Kramer CM，et al.Anthracycline- and trastuzumab-induced cardiotoxicity：a retrospective study[J].Med Oncol，2016，33(7)：82.DOI：10.1007/s12032-016-0797-x.

[2] Valcovivi M，Andrica F，Serban C，et al.Cardiotoxicity of anthracycline therapy：current perspectives[J].Arch Med Sci，2016，12(2)：428-435.DOI：10.5114/aoms.2016.59270.

[3] Tamargo J，Caballero R，Delpon E.Cancer chemotherapy and cardiac arrhythmias：a review[J].Drug Saf，2015，38(2)：129-152.DOI：10.1007/s40264-014-0258-4.

[4] Nishakawa T，Miyahara E，Kurauchi K，et al.Mechanisms of fatal cardiotoxicity following high dose cyclophosphamide therapy and a method for its prevention[J].PLoS One，2015，10(6)：e0131394.DOI：10.1371/ journal.pone.0131394.

[5] Altundagˇ O，Celik I，Kars A.Recurrent asymptomatic bradycardia episodes after cisplatin infusion[J].Ann Pharmacother，2001，35(5)：641-642.DOI：10.1345/aph.10180.

[6] Kucharz J，Michalowska-Kaczmarczyk A，Zygulska A，et al.Bradycardia as a rare symptom of cisplatin cardiotoxicity：a case report[J].Oncol Lett，2016，11(3)：2297-2299.DOI：10.3892/ol.2016.4195.

[7] Guglin M，Aljayeh M，Saleemuddin A，et al.Introducing a new entity：chemotherapy induced Arrhythmia[J].Europace，2009，11(12)：1579-1586.DOI：10.1093/europace/eup300.

[8] Fradley MG，Pinilla-Ibarz J.Arrhythmic complications of tyrosine kinase inhibitors[J].Future Cardiol，2015，11(4)：395-399.DOI：10.2217/FCA.15.42.

[9] Viganego F，Singh R，Fradley.Arrthythmias and other electrophy-siology issues in cancer patients receiving chemotherapy or radiation[J].Curr Cardiol Rep，2016，18(6)：52.DOI：10.1007/s11886 -016-0730-0.

[10] Markman TM，Nazarian S.Arrhythmia and electrophysiological effects of chemotherapy：a Review[J].Oncology，2016，91(2)：61-68.DOI：10.1159/000446374.

[11] Hinterseer M，Becker A，Kaab S，et al.Thalidomide-induced symptomatic third-degree atrioventricular block[J].Clin Res Cardiol，2006，95(9)：474-476.DOI：10.1007/s00392-006-0401-z.

[12] Lenneman CG，Sawyer DB.Cardio-oncology：an update on cardiotoxicity of cancer related treatment[J].Circ Res，2016，118(6)：1008-1020.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.115.303633.

[13] Lenneman CG，Sawyer DB.Cardio oncology an update on cardiotoxicity of cancer related Treatment[J].Circ Res，2016，118(6)：1008-1020.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.115.303633.

[14] Buza V，Rajagopalan B，Curtis AB.Cancer treatment induced arrhythmias：focus on hemotherapy and targeted therapies[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2017，10(8)：1-13.DOI：10.1161/CIRCEP.117.005443.