维生素D与偏头痛

张瑞杰， 郝小生综述， 梁建民， 陈银波审校

偏头痛(Migraine)是常见的致残性原发性头痛障碍，其特征为发作性、多呈偏侧、中重度、搏动样头痛，一般持续4～72 h，伴或不伴有眼前闪光、暗点、视野缺损及麻木等先兆症状，一般病程长，间歇性反复发作。我国偏头痛发病率为9.3%，女性为12.8%，男性为5.9%，有家族遗传倾向[1]。儿童随年龄增长，偏头痛发病率从幼儿期的3%增加到青少年期的15%左右。男孩平均发病年龄为7岁，女孩为11岁，学龄期男孩发病率高于女孩，青少年期女孩较男孩发病率增多，高峰期均在15岁左右[2]。近年来已将偏头痛列为世界上负担最大的神经系统疾病和第六大致残原因。偏头痛常给个人和社会带来严重负担，其发病机制至今未完全明确。维生素D是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，不仅与钙、磷代谢有关，其在维持神经精神系统正常生理功能中也发挥重要作用。近年来，人们对维生素D调节神经系统发育及抗神经损伤作用进行了深入研究，发现维生素D 治疗可以改善偏头痛。本文对维生素D与偏头痛之间的关系进展进行综述，对偏头痛的临床治疗提供参考。

1 偏头痛的病理基础

偏头痛的病理机制仍不完全清楚。目前，神经血管理论被认为是导致偏头痛的重要病理机制。该理论得到一些研究的支持，如三叉神经激活可诱导血管反应、多个血管舒张分子可引起偏头痛急性发作等。通常认为偏头痛由三叉神经血管系统激活引起，三叉神经血管系统激活参与颅内血管调节，是疼痛传播的关键因素。此系统由起自三叉神经节和上颈部脊神经背根神经节的小口径假单极感觉神经元组成，这些感觉神经元投射信号支配较大的脑血管、软脑膜血管、硬脑膜和大静脉窦。偏头痛发作的头痛阶段通过激活支配颅内血管的伤害性感受器，将信号传递给三叉神经双极神经元，再至丘脑和皮质区域，产生疼痛感觉[3]。三叉神经节中存在许多潜在的神经信使分子。研究表明，逆行刺激三叉神经可释放引起疼痛和血管扩张的P物质、CGRP和其他血管活性肽，顺序发生一系列“神经源性炎症”事件。而神经源性炎症通过激活神经末梢使外周组织痛觉敏感化，这种非伤害性刺激可通过激活伤害性感受器引发头痛[4]。已发现慢性偏头痛患者脑脊液中血管活性神经肽水平升高，提示存在三叉神经血管系统的长期激活。然而，三叉神经激活作为下游事件如何被触发仍不清楚。有研究对偏头痛的血管起源假说提出了质疑，中枢神经元降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)和垂体腺苷酸环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase-activating peptide,PACAP)具有调节三叉神经血管系统关键区域的伤害性神经元活动的作用，提示血管反应并非三叉神经激活起源，可能是神经元活动引发的结果，神经元活动可能起始动作用[5]。研究表明，扩展性皮质抑制(cortical spreading depressing,CSD)可能激活三叉神经传入通路，导致对痛觉敏感的脑膜发生炎症改变，通过中枢和外周反射机制产生头痛，可能是引发偏头痛的重要途径之一。临床和神经生理学研究表明，感觉刺激可引起偏头痛患者出现慢性超敏反应或感觉信息加工异常，表现出皮质兴奋性改变，导致CSD[6]。

2 维生素D的生理基础

维生素D属脂溶性维生素，包括维生素D2(麦角骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)两种。D2和D3在人体内无生物活性，它们被摄入血液循环后与血浆中的维生素D结合蛋白(Vitamin D-binding protein，DBP)结合，转运至肝脏羟化生成25羟维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，然后与α-球蛋白结合被转运到肾脏，在1α-羟化酶的作用下羟化生成1,25-二羟基维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]。在正常情况下，维生素D不能直接作用于靶器官，其作用依赖于维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)。VDR是一种受体超家族成员，主要分布在骨、肾、小肠、皮肤、脑等组织器官中。维生素D先与VDR结合，再与细胞核的维生素D反应元件(Vitamin D reaction element，VDRE)结合，激活含VDRE的基因表达，对细胞分化、细胞因子调控、神经营养因子和蛋白质表达、神经递质合成、细胞内钙信号和抗氧化活性的调节等发挥重要的生物学作用。

1,25(OH)2D3是维生素D的主要活性产物，其激活主要受1α-羟化酶CYP28B1调控，其灭活受另一种1α-羟化酶CYP24A1调控。这两种酶在许多脑区分布，CYP28B1在胎儿神经元及神经胶质细胞呈高表达[7]。另外维生素D代谢物可透过血脑屏障，人脑脊液中存在维生素D、25(OH)D3、1,25(OH)2D3[7]。脑内神经细胞中CYP28B1、CYP24A1和1,25(OH)2D3的发现表明中枢神经系统可能具有自分泌或旁分泌生成1,25(OH)2D，并可局部调控其水平。1,25(OH)2D3可由循环中进入大脑或大脑本身可以产生和/或消除这种活性配体[8]。体外研究发现，维生素D对脑细胞具有神经保护作用。围产期维生素D缺乏大鼠的大脑细胞发育过程中存在几种蛋白质合成调控异常，此类失调蛋白可能参与自闭症、抑郁症、精神分裂症及多发性硬化的病理生理过程[9]。研究表明，前额叶皮质、海马扣带回、丘脑和下丘脑均同时分布生成1,25(OH)2D3的1-α羟化酶和VDR，下丘脑正是涉及各种原发性头痛障碍的关键脑区[10,11]。

3 维生素D与偏头痛

3.1 偏头痛患者血清维生素D水平降低 研究发现，头痛患病率随着地球纬度的增加而增加，偏头痛流行率在高纬度地区较高。冬春季维生素D水平通常低于夏秋季。冬季头痛发作频率增加，而夏季发作最少，提示头痛症状与血清维生素D水平的季节变化相符[11]。在一项对有肌肉骨骼疼痛、头痛和疲劳的挪威患者多种族研究中[12]，维生素D降低(<50 nmol/L)的发生率达58%。头痛与维生素D水平呈负相关，维生素D水平升高则头痛发作频率降低。这种关系在年龄、性别、季节和地理区域调整后仍然存在(OR=2.6，P=0.008)。维生素D缺乏与偏头痛相关得到许多临床研究支持。在一项对血清维生素D水平与偏头痛的头痛症状的关系研究中，血清维生素D和头痛存在相关性[13]。Thys-Jacobs在1994年报道2例绝经前女性偏头痛患者存在维生素D缺乏[14]，给予补充维生素D治疗两2 m，偏头痛发作频率显著减少。Thys-Jacobs等[15]随后又报道2例偏头痛患者血清维生素D水平降低，在接受维生素D治疗后，偏头痛发作频率及持续时间均减少。这些报道提示维生素D缺乏可能与偏头痛存在密切关系。有研究指出，40%的偏头痛患者存在维生素D缺乏症[16]。Turner等[17]报道在267例慢性疼痛患者(包括25例偏头痛)中维生素D缺乏症患病率为26%。Mottaghi等[13]观察76例偏头痛患者，维生素D缺乏和不足分别在13.2%和68.4%。Prakash和Shah等[18]报道8例维生素D缺乏症患者，每天摄入维生素D钙补充剂，血清钙离子浓度在治疗1 w后恢复正常，但偏头痛在4～6 w后才获得改善，提示补充维生素D在减轻头痛方面可能较补钙更重要。

目前，对于偏头痛与维生素D有关也存在争议。英国女性慢性头痛与维生素D水平显著相关，但男性无明显相关性[19]。Kjargaard等[20]的研究未发现血清维生素D水平与偏头痛存在显著相关性。Zandifar等[21]对105例偏头痛患者和110例健康对照的横断面研究显示，偏头痛患者血清维生素D浓度与对照组无显著差异。维生素D水平与偏头痛发作频率、发作持续时间和阳性家族史无关联。

3.2 维生素D缺乏导致偏头痛的可能机制

3.2.1 通过炎症反应机制参与偏头痛 大量研究发现，血清维生素D水平与全身炎症程度呈负相关，提示维生素D具有抗炎作用[22]。维生素D参与免疫系统调节和炎症反应，可抑制辅助性T细胞(Th)介导的白细胞介素2(interleukin，IL-2)、IL-12、干扰素-γ和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎症因子释放，还可以诱导Th2细胞和调节性T细胞的表达，增加抗炎症因子IL-3、IL-4和IL-10的合成与释放。现已证实，维生素D缺乏可致促炎状态和白细胞介素释放增多[23]。许多研究表明炎症反应参与偏头痛的发病过程，偏头痛发作与脑内及脑外血管的神经血管炎症有关。在偏头痛急性发作期和间歇期，炎症细胞和白细胞介素明显增多[16]。研究表明，由肥大细胞产生的炎性介质，尤其在脑膜中可激活三叉神经，导致偏头痛的疼痛发作[22]。Welch等[24]报道，在60例偏头痛患者中有43%出现C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，其中无先兆的偏头痛患者更易出现。Mottaghi等[25]对50例偏头痛患者的病例对照研究进一步支持了上述结论。研究表明，多种白细胞介素与偏头痛有关，此类细胞因子不仅促进炎性反应，也与血管功能障碍有关。在有或无先兆的偏头痛儿童中血浆IL-1α水平均明显升高，在有先兆的偏头痛成人患者中，血浆IL-1β水平在头痛发作早期和间歇期均显著升高。在偏头痛发作前2 h内的颈静脉血液中IL-6水平升高[26]。

3.2.2 通过5-羟色胺机制参与偏头痛 脑内5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平取决于血液中的色氨酸水平，色氨酸是一种必需氨基酸，与5-HT不同，色氨酸可与支链氨基酸竞争，通过血脑屏障。若外周组织中5-HT合成过量可消耗大部分色氨酸，使输送到脑内的色氨酸进一步降低。色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)是色氨酸合成5-HT的限速酶。TPH由2种基因编码，即TPH1和TPH2，分布于不同组织中。TPH1主要在肠道嗜铬细胞、松果体、胎盘和T细胞等非神经系统组织中分布，产生人体内大部分5-HT。TPH2限局性分布于中缝核及肠神经系统神经元，产生全部的脑内5-HT合成酶。研究发现，TPH1和TPH2均存在维生素D反应元件(VDRE)，但对5-HT合成的调控作用相反。维生素D激活脑内TPH2的VDRE，抑制外周组织中TPH1的VDRE[27]。TPH1产生的外周5-HT在冬季最高，在夏季最低，而TPH2产生的脑内5-HT在冬季最低，在夏季最高，与血清维生素D水平的季节性变化一致。5-HT在偏头痛中的确切作用机制目前尚不清楚。研究发现，成人偏头痛急性发作期出现5-HT功能降低，导致颅脑血管扩张和三叉神经脑膜传入部分敏感化。在发作间期，无先兆偏头痛患者会出现脑内5-HT合成增加。Scharks 等[28]研究发现，偏头痛患者血浆5-HT浓度明显升高，且病情严重程度与血浆5-HT 浓度呈正相关。未予治疗的偏头痛患者血浆5-HT明显高于治疗组[2]。5-HT受体激动剂曲普坦类药物可作用于三叉神经血管复合体和丘脑腹后内侧核的5-HT受体终止偏头痛急性发作。作为5-HT受体激动剂麦角类及曲普坦类药物已多年用于偏头痛临床治疗。

3.2.3 通过内皮细胞机制参与偏头痛 血管内皮细胞可调节多种血管功能。在特定刺激条件下，内皮细胞局部分泌血管扩张剂一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管收缩剂内皮素-1(endothelin-1，ET-1)和有助于纤溶作用的组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)等血管活性介质。NO是由内皮细胞产生的一种内皮源性舒张因子，具有松弛血管平滑肌细胞、抗动脉粥样硬化、抑制血小板黏附和血栓形成等作用。NO可诱导偏头痛样头痛发作，NO在偏头痛发病中的作用已被广泛接受。偏头痛发作期脑脊液及血清NO明显升高，间歇期脑脊液及血清NO也升高[2]。NO生成减少是内皮功能损伤的重要标志，一氧化氮合酶(NOS)是内皮细胞NO合成的关键酶。内皮细胞存在VDR，可表达1α羟化酶，合成1,25(OH)2D3。内皮细胞同时表达1α羟化酶和VDR提示维生素D可能通过自分泌或旁分泌机制调节内皮细胞功能。NOS基因存在VDRE，1,25(OH)2D3可调节多种细胞中NO的产生和/或诱导型NOS(iNOS)的表达。研究发现，VDR激动剂可增加维生素D诱导的NO释放效应，VDR拮抗剂则抑制维生素D诱导的NO释放[29]。研究表明，偏头痛患者存在内皮功能异常，包括内皮损伤、抗内皮细胞抗体增高、血浆ET-1和血管假性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平升高。普遍认为，CSD是偏头痛先兆的病理学基础和偏头痛发作的触发器，ET-1可促使大鼠出现CSD[30]。

4 小结与展望

毫无疑问，维生素D在人体内发挥重要生理作用，尤其是维生素D在神经系统疾病中的作用令人瞩目。偏头痛属神经系统常见病，严重影响生活质量。总结维生素D与偏头痛的关系研究，尽管少数研究存在争议，但至少初步认识到维生素D在偏头痛发病中起到促进作用。在我们近年观察的80余例偏头痛儿童中约有60%左右存在维生素D缺乏或不足，给予补充维生素D治疗获得很好疗效(待发表)。鉴于偏头痛发病机制仍不清楚，涉及复杂机制，对于偏头痛患者应注意监测维生素D水平，对于维生素D不足或缺乏患者建议给予偏头痛的常规治疗基础上补充维生素D治疗。更大样本的偏头痛患者维生素D相关临床研究及基础研究还需进行。

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