线粒体过度裂分与心脏疾病的研究进展

（中国药科大学 江苏 南京 211198）

鲁一桐 齐炼文（通讯作者）

线粒体是一种复杂的双层膜细胞器，由线粒体外膜、线粒体内膜、膜间质、基质组成。线粒体基质中含有代谢酶、线粒体DNA和RNA。线粒体外膜隔绝膜间隙与胞质，使胞质中分子量大于1500Da的分子不可透过。线粒体膜间隙含有不同种蛋白，如细胞色素C。心肌细胞的线粒体体积大概占整个细胞体积的三分之一，并且决定着细胞的存活和死亡，心脏每天产生30千克三磷酸腺苷，来维持正常收缩功能。[1]

线粒体是处于高度运动的细胞器，能通过不断地融合和裂分呈现不同的形状。线粒体形状改变及移动的动态过程称为线粒体动力学。线粒体的形态通常呈长条形网状结构，也可以分裂成离散的短管状，通过线粒体裂分蛋白和融合蛋白的共同作用实现，对保持线粒体正常网状结构至关重要。现阶段研究认为：哺乳动物的线粒体融合过程主要是由融合蛋白1（mitofusin1,Mfn1），融合蛋白2（mitofusin2,Mfn2），视神经萎缩症蛋白1（opticatrophy1,OPA1）介导的，线粒体融合功能缺失会对细胞关键功能造成巨大损伤，出现生长缓慢、呼吸功能受损、膜电位丧失等现象。[2]线粒体裂分能确保细胞分裂过程中线粒体数量平均分配，并通过自噬选择性地清除受损的线粒体。[1]动力相关蛋白（dynamin-related protein 1,Drp1）是线粒体裂分中的关键蛋白，很多研究表明线粒体裂分是一个多步骤的装配过程，早期关键步骤是Drp1招募至线粒体外膜，与锚定在线粒体外膜的Drp1受体蛋白裂变蛋白1（fission protein-1,Fis1），线粒体分裂因子（mitochondrial fission factor,MFF），线粒体动力学蛋白（mitochondrial dynamics proteins of 49 and 51 kDa,MiD49/51）结合。其中MFF被认为是线粒体上最主要的Drp1受体，能促进Drp1的装配，其过表达诱导Drp1招募和线粒体裂分，而其敲减使得线粒体形态延长。[3,4]

Drp1从胞质招募到线粒体的过程由Drp1翻译后修饰调控，最常见的是磷酸化修饰。有文献报道：Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 1,ROCK1）使Drp1丝氨酸600位点（小鼠Drp1异构体b）磷酸化，使其招募至线粒体；[5]蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）使Drp1丝氨酸637位点磷酸化，抑制其GTP酶活性，显著抑制线粒体裂分；[6]电压依赖的Ca2+通道相关的Ca2+信号激活Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase,CaMKI），使Drp1丝氨酸600位点发生磷酸化，增加Drp1的线粒体转位。[7]与之相反，一种关键的有丝分裂激酶Cdk1/cyclin B使Drp1丝氨酸616位点磷酸化，促进细胞分裂期的线粒体裂分。[8]胞质中钙离子浓度高时，线粒体去极化，激活胞质中的磷酸酶钙调磷酸酶，使Drp1丝氨酸637位点去磷酸化，诱导去极化的线粒体发生裂分。[9]肾小管细胞的ATP耗竭时，钙调磷酸酶介导的Drp1丝氨酸637位点去磷酸化使Drp1激活。[10]

线粒体不仅是重要的能量中心，并且广泛参与到心血管疾病病理进程中。心力衰竭发生时，可观察到线粒体结构功能的扰乱，出现过多的小碎片状的线粒体，被认为是Drp1的功能亢进而Mfn2功能减弱。提示研究者们可利用药理活性制剂通过调控病理状态下线粒体融合与分裂的平衡来恢复正常的线粒体结构和功能。[11]缺血性心脏病是最常见的心脏病类型，表现为供血的冠状动脉由于斑块形成而狭窄，从而减少了心脏的血流和供氧，可导致急性或慢性心衰。2012年数据显示：缺血性心脏病致死率位居全球第一。缺血后的组织在恢复血流供应时会出现缺血再灌注损伤缺，主要是由于钙超载，活性氧爆发等因素造成，会导致心肌梗死面积增加、收缩功能障碍加重、心律失常等，造成心肌细胞不可逆损伤甚至死亡。线粒体裂分能确保细胞分裂过程中线粒体数量平均分配，并通过自噬选择性地清除受损及老化的线粒体，[1]然而过度的线粒体裂分却会导致缺血再灌注损伤和心衰。在许多心肌疾病发生时，线粒体都会表现出过度裂分。线粒体过度分裂抑制细胞呼吸链，使氧自由基生成增多、ATP合成减少，导致细胞功能障碍。[12]有学者发现：缺血再灌注大鼠心脏再灌注阶段出现的线粒体过度裂分会导致长期的心肌功能紊乱，而在再灌注阶段抑制线粒体过度裂分则能恢复心肌组织完整性和正常功能，进而保护心脏。[13]Drp1药理活性抑制剂通过恢复线粒体正常形态来减轻再灌注损伤，抑制线粒体膜孔道开放，减少心肌细胞梗死面积。表明调节线粒体形态可能是心脏保护的新靶点。[14]利用腺病毒使Drp1功能丧失，可显著减少缺血再灌注造成的心肌梗死面积和细胞死亡，恢复心肌功能。Drp1被强烈抑制后，线粒体耗氧量明显减少，细胞内ATP水平几乎不减少，证明可通过减少线粒体代谢发挥心肌保护作用。[11]诸多研究表明，调控线粒体正常形态可能是保护缺血再灌注心脏的潜在靶点。

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