辛伐他汀在糖尿病性视网膜病变中的应用进展

兰东怡，徐晓玮，邵 毅 （南昌大学第一附属医院眼科，江西南昌330006）

0 引言

随着人们生活水平的提高，糖尿病（diabetes mel⁃litus，DM）在人群中的发病率逐年上升，已经成为全球公共卫生和经济问题［1］。DM的并发症有很多，其中临床上发现最多的是糖尿病性视网膜病变（diabet⁃ic retinopathy，DR）。DR是当前全球范围内青年工作人群主要致盲因素，也是导致老年患者双目失明的一个重要因素，是全世界眼科工作者迫切需要解决的问题之一［2］。DM患者大都是由于胰岛B细胞发生功能性的改变而出现胰岛素代谢紊乱，进而导致眼部的组织、神经和血管的微循环发生变化，使眼球的营养吸收和视功能遭到破坏。陈淑惠等［3］对702例临床病例实时观察，发现对于出现严重并发症的DM患者，需要经常进行眼底检查，多次检查可以更早地发现眼部异常，通过提高检查次数以降低致盲的概率。

王惠梅等［4］通过对97例DM患者血清尿酸以及血脂进行检测分析，发现与对照组相比，研究组患者血清中低密度的脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol，TCH）程度均明显增高。另外，血清当中的尿酸及高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）明显低于对照组。并认为临床医生对DM患者实行治疗的时候，需选择临床检测技术对患者血清当中的尿酸、血脂含量进行判断，并选择合适的方法对检验结果实行干预，进而取得更加良好的临床治愈效果。这与朱永朝等［5］的研究结果一致。孙士杰等［6］对471名2型DM住院患者进行分析，发现DR呈高度流行状态；2型糖尿病患者对DR的认知度较差；这对DR密切相关的危险代谢的指标控制不利。

辛伐他汀是临床上经常使用的调脂药物，在眼科检查时，辛伐他汀对人体晶状体无副作用。因此在无害的前提下我们可以尝试用辛伐他汀治疗DR。白茹雪［7］研究大剂量辛伐他汀治疗2型糖尿病合并高脂血症的治疗效果时，认为大剂量辛伐他汀治疗老年高脂血症合并高血压的治疗效果相对小剂量更具优势，但是不能过度增加剂量。

1 辛伐他汀的调脂作用

辛伐他汀（simvastatin）属于他汀类（statin）药物的一种，具有降血脂作用，能有效降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯，可以预防心血管疾病。辛伐他汀属于羟甲基戊二酰辅酶A（HMG⁃COA）还原酶抑制剂，能够控制内源性胆固醇的合成，因此能改变血脂。临床研究［8］证明，辛伐他汀可以降低高脂血症患者血清、肝脏、主动脉中总胆固醇（total cholesterol，TC）的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol， VLDL⁃C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin， LDL⁃C）水平，不同程度升高血清高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL⁃C）。 Dai等［9］通过对斑马鱼幼虫人工诱导脂肪变性后用辛伐他汀进行干预，得出了辛伐他汀能改善脂肪变性的结果。

2 辛伐他汀的非调脂作用

陈致瑜等［10］经过研究发现，他汀类药物不仅能够降血脂，还能改善胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能和糖代谢，缓解糖尿病并发症和炎症。Satoh等［11］报告了2例糖尿病合并高胆固醇血症患者使用匹伐他汀缓解了胰岛素抵抗，并得出结论：与其他他汀类药物不同，匹伐他汀对胰岛素抵抗状态下的胰岛素敏感性有益。Rizos等［12］在希腊进行的小范围临床试验发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦80 mg·d－1和瑞舒伐他汀10 mg·d－1联用24周后，糖耐量受损患者的胰岛素抵抗指数下降了29%，空腹血清胰岛素降低了21%，明显缓解了胰岛素抵抗状态。Yang等［13］认为他汀类药物能够改善西藏多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）妇女的内皮功能和胰岛素抵抗。2型糖尿病血液透析患者血清高敏C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein， CRP）高于非糖尿病血液透析患者［14］。大多数他汀类药物都具有显著地降低炎性反应的功能。在Krysiak等［15］开展的临床试验中，用药（40 mg辛伐他汀）90 d后，降低了2型糖尿病患者单核细胞释放的白介素⁃1β（interleukin 1β， IL⁃1β）、白介素⁃6 （IL⁃6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor⁃α， TNF⁃α） 和单核细胞趋化蛋白⁃1，降低了淋巴细胞释放的白介素⁃2（IL⁃2）、干扰素⁃γ（interferon γ， IFN⁃γ）、TNF⁃α 及血浆高敏 CRP 水平。因此证明了辛伐他汀能改变2型糖尿病患者全身性的炎症反应。洛伐他汀可降低2型糖尿病患者的高敏CRP，然而停药7 d后，高敏CRP水平恢复至给药前［16］，故在使用洛伐他汀时对剂量的应用上应更为谨慎。同时，辛伐他汀能够促进血管生成，加速伤口愈合［17］。辛伐他汀在体外可显著降低乏氧诱导的内皮渗漏，并呈剂量依赖性降低；低剂量辛伐他汀主要通过上调eNOS表达促进周细胞募集，稳定血管，而高剂量辛伐他汀通过降低 ROS诱导的 HIF⁃1α及VEGF表达缓解由VEGF介导的肿瘤血管高通透性，二者通过不同的表现形式及分子机制促进肿瘤血管成熟。

3 辛伐他汀应用于DR

3．1 调脂药物与DR相关药理作用 异常血脂水平与DR的发生发展相关。糖尿病患者往往随着年龄的增长，血脂升高逐渐成为其伴随症状［18］。杨继玲等［19］经过实验探究发现调脂药物具有保护血视网膜屏障和改善血管内皮细胞的作用，在应用调脂药之后，达到逆转视网膜血管渗漏，减轻视网膜炎症反应的功效，在延缓DR的进展上起到了一定的作用。当前临床上应用的调脂药主要分为贝特类、他汀类、胆酸结合树脂、烟酸及其衍生物四大类。目前临床上应用最多的就是贝特类和他汀类药物，它们不仅仅有降血脂的药理作用，近年来还经常应用于DR的治疗。陈素芳等［20］经过实验发现非诺贝特不仅能有效纠正DR患者的异常血脂水平，还具有非调脂作用，包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激等，可以延缓DR的进展。盘德益等［21］发现在联合使用非诺贝特与氟伐他汀这两种药物时，可以很好地治疗糖尿病合并患有高血脂的患者，且效果显著。

3．2 DR与血脂代谢异常密切相关 糖尿病是一种影响机体各器官、组织葡萄糖和葡萄糖代谢的疾病。DR是糖尿病的严重并发症之一，也是美国和欧洲四大致盲性眼病之一，由于人口老龄化的现象越来越严重，同时糖尿病病程也在逐渐延长，导致DR的发病率越来越高。卓悦等［22］根据眼科常规体检以及眼底荧光素血管连影术检查结果对500例DR患者进行DR的分期，即临床前期（165例）、非增生期（196例）以及增生期（139例）。在DR的三个时期，患者的甘油三酯、总胆固醇和高（低）密度脂蛋白胆固醇等指标差异无统计学意义（P＞0．05），但是三个时期的患者的甘油三酯指标的数值均比正常标准高。三个时期的患者的总胆固醇异常率差异有统计学意义（P＜0．05），其他指标的异常率差异无统计学意义（P＞0．05）。甘油三酯以及总胆固醇在不同时期均表现出异常情况，且随着患者病情的严重程度而有所改变。因此认为血脂代谢异常与糖尿病视网膜病变有着密切的关系。相关的流行病学调查资料表明，糖尿病患者高危人群中，体重指数（BMI）升高 1 kg／m2，血脂异

常的发病风险升高至 1．062倍；糖化血红蛋白（HbA1c）每升高 1%，血脂异常的发病风险升高2．957 倍［23］。 李杰等［24］研究了患者的血脂改变与DR的关系，发现DR患者血清甘油TG、TC和LDL⁃C均明显高于单纯糖尿病患者，而DR患者的HbA1c、CRP均高于对照组，因此认为 TC、TG、HbA1c、CRP的升高与DR的发生和发展密切相关。特别是 TG升高与黄斑水肿和硬性渗出密切相关，通过核磁共振光谱评估脂蛋白，结果表明DR的严重程度和TG、LDL及 ApoB 水平呈正相关，与 HDL⁃C 呈负相关［25］，血脂升高的机制尚未完全清楚，可能是通过非酶促糖基化多元醇通路，该通路可导致组织过氧化，从而使血管壁受损，内皮细胞代谢异常；与此同时，较高的血脂水平还能导致细胞膜的脂质结构遭到破坏，使内皮细胞功能受损，进而在血管内形成微血栓，最终破坏血⁃视网膜屏障，导致视网膜病变。另有研究［26］证实血脂代谢异常对DR的发生和发展具有促进作用，因此对于DR患者，血脂的控制同样具有非常重要的作用。

3．3 辛伐他汀类药物在 DR中的应用 Krysiak

等［15］通过对196例新诊断的以前未经治疗的2型糖尿病伴有混合性血脂异常的患者，在生活方式上给予干预，同时应用二甲双胍治疗，采用随机双盲的方法接受辛伐他汀（40 mg）和非诺贝特（200 mg）联合治疗或安慰剂疗法90 d。认为辛伐他汀和非诺贝特两种药物在临床上治疗糖尿病血脂异常的血管并发症有效。Zhang等［27］发现辛伐他汀可以降低在视网膜组织中诱导型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase， iNOS）、血管生成素 1（Ang⁃1）和血管生成素⁃2（Ang⁃2）的 mRNA 的表达，并能够促进内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表达，进而增加循环内皮祖细胞，实现抑制DR的发生和发展的目标。范玲玲等［28］还观察到辛伐他汀可以动员非增生期糖尿病视网膜病变（non⁃proliferative diabetic retinopathy， NPDR）患者外周血内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）入血，可以有效地改善糖尿病患者体内的血管微环境，还可以参与视网膜微血管损伤修复，并延缓早期DR进展，对视网膜病变的治疗具有一定的疗效。段海霞等［29］进行了辛伐他汀治疗高血脂非增生型DR的研究，将临床上58例高血脂非增生型DR患者随机分为对照组（n＝29，进行饮食运动指导，口服降糖药或使用胰岛素）和观察组（n＝29，除标准疗法外联合辛伐他汀治疗），治疗时间持续8周，并对两组的治疗进行整体的评价，包括对治疗前后的血脂和微循环指标进行比较。结果发现联合辛伐他汀治疗的患者效果更好，患者的视力和眼底疾病均得到了改善。治疗后的各项指标改善程度差异均有统计学意义（P＜0．05）。因此认为辛伐他汀是治疗高脂血症和非增生性DR的有效方法，能有效改善患者的病情和微循环。这提示我们在治疗DR的过程中，要注意血脂和血糖的双方面调节，联合用药，疗效更好。邹文等［30］通过对40例DR患者进行辛伐他汀联合非诺贝特进行连续6个月的观察治疗，发现其可以全面调整血脂，减少药物剂量，增加调脂疗效，改善糖尿病视网膜病变。因此他汀类降脂药物可有效降血脂，对血管内皮细胞起到保护作用，减少发生组织氧化应激，延缓视网膜病变发生、发展有较好的效果［31］。吴迺淞［32］对66例高血压伴视网膜病变的患者进行对照实验，对照组给予硝苯地平缓释片和利尿剂，观察组使用硝苯地平缓释片、缬沙坦和辛伐他汀联合治疗，结果显示观察组能有效降血压，还可延缓视网膜病变的进展，减少视网膜小动脉的痉挛和渗出吸收，视盘水肿也逐渐消退，从而再次验证了辛伐他汀在治疗DR上的作用。提示降血压、降血糖、降血脂联合治疗的重要意义。杨萍等［33］进行对照试验，对92例DR患者同时给予降血糖治疗，除此之外对观察组使用辛伐他汀20 mg／d，经过3个月，发现观察组的血清肿瘤坏死因子和高敏C⁃反应蛋白均低于对照组，故而有理由认为辛伐他汀可降低DR患者血液中炎症因子，提示这有可能是改善DR的机制之一。

4 展望

随着科学技术水平的提高，DR的治疗方法也在逐渐增多，每一种治疗方法都有其特异性和局限性。虽然对于DR的具体机制仍然不是很了解，但一系列的实验都验证了辛伐他汀除了降血脂外，还能通过保护血管内皮细胞，对抗炎症因子进而达到保护视网膜屏障的作用，从而延缓DR的发展。这一系列实验拓宽拓宽了我们对于辛伐他汀药物的使用范围，但是在用药剂量上还有待研究。我们相信，随着对DR和辛伐他汀发病机制的深入研究，今后将有更好的预防和逆转DR发展的途径。