多发性抽动症模型研究进展

马福祺， 曹 娜， 王丽霞综述， 赵 林审校

多发性抽动症，又称抽动-秽语综合征、Tourette综合征(Tourette symdrom，TS)，好发于儿童及青少年时期，是一种以多发性运动性抽动及不自主发声为主要特点的神经精神障碍性疾病[1]。多表现为颜面、颈部、上下肢的无节律动作抽动，口出秽语、不避亲疏的发声抽动及情绪异常波动等情感障碍[2]。TS的发病机制尚不明确，临床中对TS的研究较多，但对于诱导合适的TS模型，在实验研究中尚未形成一致观点。

动物模型是一种临床实验研究中模拟人体疾病的动物实验模型，通过药物诱导、神经体液因子改变、基因工程等手段，部分或全部模拟所期望的疾病状态[3]，并对动物模型进行疾病机制及治疗等医学方面的研究，为人类疾病提供价值性参考并以此做出相关性研究，进而用于临床疾病的治疗。现就近几年对于TS的研究模型进展综述如下。

1 神经兴奋剂诱导模型

1.1 阿扑吗啡(Apomorphine，APO) 是一种非选择性DA受体激动剂，通过直接激动D1、D2受体并使其激活，使多巴胺系统功能增强进而影响实验动物的边缘系统诱导动物出现一系列刻板动作，诱导大鼠出现舔毛、撕咬、旋转等刻板行为[4]。造模方法：健康小鼠，2 mg/kg颈部皮下注射或腹腔注射。此种造模方法同AMP模型一样具有部分模拟抽动症患者的刻板动作，但症状持续时间短，一般作为初步研究的研究模型。

1.2 苯丙胺(Amphetamine，AMP) 是一种中枢神经系统兴奋剂，可以促使神经元释放儿茶酚胺，对突触后细胞产生兴奋作用，使模型鼠出现舔、嗅、咬等自主活动增多及躁动、易激惹等行为，模拟了TS患儿自主活动及刻板动作增加的行为学特点。造模方法：雄性小鼠，分3 mg/kg或6 mg/kg两个剂量组腹腔注药以诱导TS模型。小鼠暂时性活动增多，嗅、咬、理毛等自主行为增加表示造模成功。有研究表明AMP诱导剂量对大鼠TS模型影响差别较大：分别用0、0.75、1.5、4.5 mg/(kg·d)剂量皮下注射造模，动物模型因品系、诱导药物剂量不同，其自主行为表现出程度差异[5]。其作用机制可能为AMP作用于突触后膜Ca2+通道，抑制神经元对儿茶酚胺的重吸收，并增加单胺类递质的分泌，使突触间隙中的多巴胺大量聚集，对受体产生强烈的兴奋性作用，也可能为直接兴奋α、β受体引起抽动等一系列不自主行为。但其诱导模型抽动行为持续时间较短，故在实验研究中有其局限性。

1.3 2，5-二甲氧-4-碘苯-2-氨基丙烷(DOI) 是一种5-羟色胺受体激动剂，其诱导的动物模型可以用抗精神病药物通过降低去甲肾上腺素突触水平进而降低抽动障碍的严重程度[6]，主要诱导模拟大鼠出现TS头部的症状如晃头、咀嚼、舔爪运动及耸肩、跳蹿等刻板动作，其中头部动作的增加作为造模成功的主要定性指标；造模方法：1 mg/kg的剂量向大鼠腹腔注射DOI，连续注射21 d。通过观察大鼠行为学方面的改变按照评分方法进行评分，评分≥1 分即为造模成功[7]；0分：无刻板运动；1分：动物鼻嗅增加，常伴有抬头运动；2分：不连续的嗅增加，伴有身体抬高；3分：不连续的嗅增加，伴有头和身体原地抬高运动的舔，偶然快速的暴发性的自发运动(2～5步)；4分：动物连续的嗅、咬、舔、摇头，及反复的身体抬高、爬墙；5分：动物连续的嗅、咬、舔、摇头，连续的身体抬高、爬墙，并伴有前爪不着地[7]。研究显示第1次腹腔注药后抽动、刻板行为可持续约2 h，连续注药10 d后，大鼠可产生较持久的抽动、刻板行为，造模成功的TS模型大鼠脑内DA转运体含量及分布较空白对照组显著增多，致使DA功能亢进，可能是诱导大鼠出现TS症状的生理机制[8]。诱导剂直接兴奋5-羟色胺受体及神经元兴奋进一步引起中枢神经多巴胺系统的异常活动可能是DOI模拟TS发生的机制。此外，TS男性的患病率明显高于女性，因此雄性大鼠较适合用于多发性抽动症的研究。

2 神经毒素诱导模型

亚氨基二丙腈(Iminodipropionitrile，IDPN)是一种神经毒素，可以对模型动物神经多巴胺系统造成破坏并产生不可逆的持续性损伤，使DA受体出现病理性超敏感[9]，从而诱发抽动症状，造模方法由Diamond等[10]首先提出并应用，模型动物表现为摆头、跳跃、点头、转尾、过度兴奋、舞蹈样运动等一系列类似于抽动症状的行为，但模型鼠的发声变化不大。实验研究表明，作用于DA靶点的药物能够改变该模型的行为学变化[11]，是目前研究TS较为常用的模型之一。造模方法：将IDPN溶于0.9%生理盐水对实验动物腹腔注射，每日1次，连续7 d，模型动物出现摇头、舔爪、跳跃等自主行为增加表明造模成功。临床实验研究中对于IDPN诱导大鼠TS模型的剂量也有不同观点，研究表明，用150 mg/(kg·d)、300 mg/(kg·d)、350 mg/(kg·d)分别诱导大鼠TS模型[12]，将3个剂量分为低中高剂量组，对比空白对照组，低剂量组一般情况好，未出现死亡，刻板动作及自主行为增多，病理学、DA含量变化不明显[13]；中剂量组一般情况好，死亡率低，刻板动作及自主行为明显增多，病理学形态改变、DA含量变化不明显[14]；高剂量组一般情况较差，死亡率高，刻板动作及自主行为显著增多，病理学形态改变明显，DA含量未见明显变化[15]。中剂量(300 mg/kg)造模时间短，成功率高，死亡率低，实验研究中较常用。此模型TS症状持续时间长，适用于长时间的观察对比研究，是比较理想也是我国研究TS最常用的造模方法。

3 TS患者血清诱导模型

TS患者体内生理激素、物质水平及炎性因子会发生相应变化，采用TS患儿血清直接向大鼠脑内纹状体微量灌注的技术制造TS大鼠模型[16]，该模型已经证明可导致运动和口腔方面的TS症状模拟，检测TS患者血清处理的大鼠模型表现出多巴胺水平升高和DAT表达降低[17]。造模方法：用10%水合氯醛(400 mg/kg)腹腔注射麻醉后将大鼠固定于立体定向仪上，操作全程严格遵守无菌原则，将L形的套管植入大鼠脑内，套管植入位点的三维坐标：即前囟前2.0 mm，正中线左右4.0 mm，颅下7.0 mm[18]，用牙科粘固粉固定套管，缝合伤口；套管植入后正常饲养大鼠1 w重建血脑屏障的完整性，1 w后将渗透泵连接到套管上，泵内充满PBS，内含50 μl未稀释血清的无菌聚乙烯管与渗透泵相连，以0.5 μl/h的速度缓慢注射血清，注射时间持续72 h[19]；注射完成后，腹腔注射10%水合氯醛再次麻醉大鼠，固定于立体定向仪上，沿颅正中线切开皮肤暴露大鼠颅骨，取出渗透泵及套管，无菌缝合伤口，将大鼠放于保温垫上直至苏醒[20]。在微量灌注及给药1 d、7 d、14 d、21 d记录大鼠的刻板行为，包括：口腔活动、头部运动、舔爪、理毛、摇头、后腿站立、发声变化，血清灌注后诱导出的TS大鼠模型刻板行为次数较血清灌注前及正常血清灌注后明显增加[21]。该种模型直接采用患儿血清诱导，可能更接近模拟TS的发病机制，但造模方法过程复杂、技术难度较大，限制了应用推广。

4 基于GABA能拮抗作用的模型

GABA-A受体拮抗剂如贝库洛宁局部输注到灵长类动物或啮齿类动物的尾壳核可以诱导出模型动物的口面自主活动增加及四肢抽动障碍如舔爪、理毛等运动[22～26]，研究表明这些刻板、重复行为所涉及的具体纹状体结构[27]仅限于激活相关目标区域的神经元CSTC电路。基底神经节GABA-A受体的失活表现出刻板动作的增加，可以模拟TS中观察到的纹状体GABA能中间神经元的缺陷表现出的自主运动增多[28～30]。因此，该模型可以显示小鼠特异性GABA能纹状体中间神经元群的选择性失活而产生异常运动。

5 基因改变诱导模型

抽动症等疾病的遗传模式表明，这些病症的发病机制受到遗传因素的强烈影响，并被证实与多个候选基因TS相关[31]，通过现代生物技术改变动物某个与TS相关的基因片段而人为的获得遗传性状制造TS模型，作为复杂疾病机制研究、新型药物研发及探索人类基因功能的实验模型，在医学、药学及其相关领域被广泛应用。

5.1 DAT(多巴胺转运蛋白) 主要功能是促进多巴胺进入突触后端，DAT功能和表达的降低有利于纹状体中多巴胺突触水平的显著增强。插入四环素调节系统基因片段到DAT相关基因表达区域，通过降低DAT的表达而获得模拟TS模型，为低DAT表达TS模型[32]。诱导成功的模型鼠产生过多的刻板、重复行为及自主活动亢进等抽动类症状。

5.2 单胺氧化酶A(MAOA) 是与5-羟色胺和去甲肾上腺素代谢相关的关键酶，对多巴胺系统递质的降解起重要作用，被证实与TS的发病机制有关[33]。此种转基因小鼠表现出刻板、重复行为的倾向性更高[34]，研究发现TS治疗对该重复行为的影响尚未得到验证，但使用非选择性多巴胺能激动剂阿朴吗啡无效剂量的治疗在模型小鼠中诱发了定型行为的显著增加[35]。但研究发现MAOA模型小鼠具有躯体感觉皮质突出破坏的现象，可能提示TS患者该区域的神经解剖学可能有改变[36]。

5.3 D1CT-7小鼠模型 是将霍乱毒素细胞内酶亚基A1连接至人多巴胺D1受体启动子产生的转基因小鼠模型[37]，D1CT-7小鼠目前被认为是具有最高面部特征和预测有效性的TS模型之一。该模型小鼠表现出相似度很高的抽动障碍表现如头面部活动、跳跃、蹿动等自主运动增多，其他精神运动异常，以及存在持续效应。D1CT-7小鼠模型还表现出性二态性，雄性小鼠表现出类似抽动障碍样行为的严重性和复杂性[38]。由于该模型其转基因的人工性质和解剖定位，其构建有效度如TS症状表现与抽动障碍相关性存在质疑[39]。

5.4 接触蛋白相关蛋白样蛋白2(CNTNAP2) 基因突变体被证实与罕见的、家族性的TS相关性较大[40]。CNTNAP2蛋白在细胞粘附途径和皮质发育中起关键作用[41]。CNTNAP2突变小鼠主要表现出自主运动、自闭症的特征表现，TS样刻板动作及抽动重复性显著增加，CNTNAP2缺陷模型鼠表现出多巴胺释放到纹状体中的水平增加[42]。而实验中应用高效率的抗精神病药物士利培酮可显著降低小鼠的自主行为[43，44]。

5.5 SLITRK基因家族突变小鼠模型 表现出高去甲肾上腺素水平，以及对可乐定敏感的焦虑样反应[45]，SLITRK家族由编码富含亮氨酸跨膜蛋白的6个基因组成，涉及轴突靶向和神经元分化。虽然SLITRK1在大脑中的功能尚不清楚，但最近的研究表明，该分子与CSTC电路动态相关[46]，并调节神经突生长[47]，可能与SLITRK1被发现为负责TS的罕见家族形式的候选基因有关[48，49]，并且该基因已被证实与OCD及拔毛证密切相关[50]，SLITRK基因家族的过度表达诱导神经元生长，然而，这些突变体小鼠显示出高焦虑样反应，但不表现出类似TS的运动表现。

5.6 Neuroligin(NLGN)家族基因突变小鼠模型 该模型小鼠抽动障碍及自闭症的症状表现较为突出[51]，还没有进一步的研究表明该基因和TS之间的关联。最近的研究结果显示，neuroligins有调节多巴胺能神经传递的潜在影响[52]，表明其与TS病理生理学方面的潜在联系。Neuroligins是突触后细胞粘附分子，其涉及突触可塑性的调节和自闭症的发病机制，突触细胞粘附蛋白已被证明显示自闭症样行为[53，54]。

目前临床研究TS模型的方法很多，由于TS的发病机制尚未明确，机体生理、物质病变过程复杂，目前暂无能够全面模拟的症状表现、生理病理、行为学等全部特征的TS动物模型。有待于进一步的探索研究，寻找能够尽可能接近人体TS发病状态、生化指标的动物模型，各模型均仅部分模拟人类TS发病时的动作行为、神经递质状态及病理表现；每种TS模型均存在其自身局限性：AMP、APO模型能够部分模拟TS患者的自主性改变，并出现部分刻板症状，但其症状及病理学改变持续时间短暂，不利于长时间的实验观察，故在实验研究中受到一定的限制，一般只作为药物初步筛选的平台；DOI动物模型操作简单，模型诱导成功率高，TS症状持续时间长，为抽动障碍生理机制和临床治疗等方面的研究提供较好的研究路径，但此模型诱导大鼠出现头部的抽动症状较明显，而不能很好的诱导出四肢自主活动及发声改变，对TS全面的研究尚有局限性；IDPN诱导TS模型操作方法简单易用，动物造模成功率高，抽动症状稳定而持久，且药物致死率低、动物来源广泛而经济，是目前研究TS机制及药物作用最常用的模型之一；血清诱导模型直接采用TS患者血清具有针对性较强，模型症状明显等特点，但价格较高，操作中血清保存、模型鼠的脑部解剖涉及感染、套管植入等技术问题较多，国内不做为造模的首选；基因模型造模机制明确、靶点控制精准，可降低药物造模造成的其他副作用，通过对某一片段的基因实行基因替换、增减可以在TS发病的不同环节更好的模拟TS的发病的行为学及生理病理改变，其模型抽动表现多样，可较好地满足不同研究者的研究需求，但基因模型也是部分模拟而无法做到同时模拟TS患者所有的病症特点，且因技术难度较高，价格昂贵，使此类基因模型普及、应用受到一定限制，尚未在临床实验研究中普遍应用。

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