自身免疫性脑炎再发7例并文献复习

张翠灵， 夏俊阳， 王 莉， 余少华， 曹 杰， 宋晓南

AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，目前占脑炎的10%～20%，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎最常见，约占AE的80%。其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白I(LGI1)抗体相关脑炎，抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关脑炎[1]。根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为3种主要类型：抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎、其他AE综合征。主要症状包括精神行为异常、认知功能障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语及运动障碍、自主神经功能障碍等。CSF抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。AE的靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，应用免疫治疗效果良好。治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗。合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。AE总体预后较好，病死率低，80%左右抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，与早期接受免疫治疗及生命支持有关。

目前认为AE患者在症状好转或者稳定2 m以上而重新出现症状或症状加重，视为复发[1]，但尚无确切诊断标准。关于AE复发的研究及病例报道多数为抗NMDAR脑炎，其他类型复发的病例报道少见。现回顾性分析过去2 y中我科收治的所有AE患者，比较2次及以上症状再发患者的临床及诊治资料，总结其特点。

1 病例资料

1.1 研究对象 2016年1月～2017年12月我科收治的所有AE(包括抗NMDAR脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎)，其中2次及以上再发者7例。符合2017年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。除外NMDAR、GABABR、LGI1多重抗体阳性者。

1.2 研究方法 对比分析所有AE患者与7例再发患者的临床表现、CSF生化及免疫学、神经影像学及脑电图特点、治疗方案、疾病转归等。辅助检查包括：(1) CSF生化，CSF及血清自身免疫抗体检测(间接免疫荧光法)；(2) 1.5T或3.0T头部MRI平扫+弥散、8～24 h视频脑电监测；(3)肿瘤筛查：血清肿瘤标志物、胸部CT平扫、腹部CT平扫或腹部超声(包括消化系、泌尿系)、生殖系超声(妇科超声或睾丸超声)。治疗方案包括：(1)一线免疫治疗：人免疫球蛋白(丙球 0.4 g/kg·d×5 d)，糖皮质激素(甲强龙、地塞米松、氢化可的松)冲击或大剂量治疗。(2)辅助治疗：营养神经、抗感染、对症支持治疗等。本研究将病情明显缓解或症状消失后病情再次加重或再次出现AE症状，称为再发；发病间隔是首次症状明显缓解或消失至再发的时间间隔。

2 结 果

2.1 抗NMDAR脑炎 共17例，包括男9例、女8例；年龄17～69岁，平均36岁。临床表现包括：精神行为异常16例，发作性抽搐11例，记忆力、定向力减退及反应迟钝者6例，意识水平下降3例，幻觉4例，言语或肢体功能障碍2例，不自主运动或震颤3例。17例患者血清或CSF抗NMDAR抗体阳性率100%，其中2例CSF与血清中抗体水平相同，余15例CSF中抗体水平高于血清。头MRI显示异常信号者9例(53%)，主要为T2及Flair像高信号，分布于海马、颞叶、顶叶皮质。脑电图：3例提示部分性发作或持续状态，7例提示局限性脑功能异常、背景活动减少、局灶性放电，2例提示全脑功能下降及刷状波，4例未完成，1例正常。肿瘤：均未发现肿瘤，其中1例既往畸胎瘤切除术史，复查未发现残留。治疗：8例应用丙球+甲强龙，4例应用丙球+地塞米松，3例仅用甲强龙，1例单用丙球，1例放弃治疗。出院时7例症状消失、7例好转、3例未见明显好转或放弃治疗。

症状再发者3例(占17.6%)，包括男2例、女1例(见表1)。首发症状为记忆力下降2例、精神行为异常1例、抽搐2例、意识水平下降及肢体麻木各1例。再发时首发症状及临床表现多数与前次不同。其中1例患者再发2次，首次发病时合并CSF及血PNMA2可疑阳性，第2次发病时该抗体阴性，第3次合并AQP4抗体阳性，且后两次病程中均伴有脱髓鞘样影像学表现。1例首次发病时头MRI显示异常信号，再发时原有异常信号消失。首次发作时脑电图均提示全脑或额、颞局限性脑功能异常，复发时提示部分性发作的脑电图特点或刷状波。治疗上，首次发病时均应用丙球+糖皮质激素，其中2例应用地塞米松(10 mg、15 mg)、1例应用甲强龙(1000 mg)，治疗后症状明显好转或消失。发病间隔分别为4 m、0.5 m、4.5 m、3.5 m，其中1例在激素减量中症状再发，2例在激素减停后出现。

2.2 抗GABABR抗体相关脑炎 共11例，年龄47～80岁，平均61岁；包括男8例、女3例。临床表现：发作性抽搐9例，精神行为异常8例，记忆力、定向力减退、反应迟钝6例，意识水平下降4例，其他包括言语或肢体功能障碍2例、震颤1例。CSF抗体阳性率100%，≥1：320者6例(54.5%)，多数CSF及血清中抗体水平相同。CSF或血清合并其他抗体者4例，包括抗CV2抗体、抗Hu抗体、抗PNMA2(Ma2/Ta)抗体、抗CASPR2抗体，其中2例合并肺癌或纵隔肿瘤。需机械通气者2例。头MRI显示异常信号者5例(45.5%)，无明显异常4例，2例未完成该项检查。脑电图：4例提示部分性发作或局灶性发作持续状态，多以左颞起源；2例提示非惊厥持续状态；4例仅显示背景活动减少、局部稍多尖慢波/快波；1例检查未做。治疗方案：应用丙球+甲强龙3例、丙球+氢化可的松1例，单用丙球3例，单用甲强龙1例，放弃治疗3例。经治疗后症状好转或消失6例，5例症状无明显好转或放弃治疗。该组患者最终筛查到肿瘤者5例，占45.5%，其中2例于后期随访或再发时发现。

症状再发者3例(占27.3%)(详见表2)，包括男2例、女1例，年龄60～68岁，平均64岁。首次发病均以发作性抽搐为起始症状，再发时2例以发作性抽搐为起始，1例以记忆力减退为首发症状。其他临床表现包括：精神行为异常、意识水平下降、记忆力减退、幻觉、反应迟钝等。首次及再发的临床表现相似，但不完全相同。1例首次发病时需机械通气。首次发病时CSF抗体水平均较高，1例合并抗CV2抗体强阳性，1例血清抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑阳性，再发时较前减少。头MRI：首次发病时均有海马异常信号，其他部位包括额颞顶叶、岛叶、丘脑。复发时2例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的对侧出现新病灶。脑电图：除1例未完成外，首次及再发时多数为部分性发作的脑电图特点。治疗上均应用丙球+糖皮质激素(甲强龙2例、氢化可的松1例)。发病间隔为4 m、4 m、3 m。随访2例死于肺癌。

2.3 抗LGI1抗体相关脑炎 共19例，男9例、女10例，年龄33～78岁，平均57岁。临床表现主要为：发作性抽搐16例，反应迟钝、记忆力或定向力减退15例，精神行为异常10例，肢体或言语功能障碍4例，意识水平下降与幻觉各2例、面-臂肌张力障碍样发作3例。15例合并不同程度的低钠血症。CSF抗体水平为(-)～()，血清抗体(+)～()，多数患者CSF抗体水平较血清中低。治疗：9例应用丙球+不同剂量甲强龙、2例应用丙球+地塞米松、4例单用甲强龙、1例单用丙球、3例放弃治疗。头MRI显示异常信号者13例(占68.4%)，分布于海马、颞叶、额顶叶皮质。1例症状反复出现者，多次头MRI表现均不相同，每次复查可见原有病灶消失或于其他部位出现新病灶。脑电图异常者16例(84.2%)，主要为部分性发作、局灶性放电、不规则慢波活动等脑电图特点，2例未见明显异常，1例未做。除3例放弃治疗者，余患经治疗后症状好转或消失，平均住院时间为22 d。

症状再发者1例(见表3)，患者男性，66岁。首次症状好转3.5 m后再发。首次及再发均以发作性抽搐为起始，首次发病时伴有肢体无力，肌电图仅见右正中神经腕部以远损害，治疗后症状好转，再发时仍伴有肢体无力。首次发病时头MRI显示海马、颞叶异常信号，复查时原有异常信号消失而于其他部位出现新病灶，第2次发病时未见异常信号。两次治疗均长于平均住院时间，第2次治疗后随访，患者间断抽搐发作、2～3次/m，认知能力及意识水平逐渐下降。9 m后因卧床、不能进食、昏迷合并肺部感染死亡。

表1 3例抗NMDAR脑炎再发的临床资料

3 讨 论

AE可单次或多次复发，目前关于AE复发的判定尚无确切标准。Dalmau等[2]将抗NMDAR脑炎复发描述为：经免疫治疗症状改善或少数自发缓解后，出现其他原因不能解释的新的精神或神经综合征。2017年中国专家共识指出：AE患者在症状好转或者稳定2 m以上而重新出现症状，或者症状加重(改良的Rankin评分增加1分及以上)则视为复发[1]。对于抗NMDAR脑炎复发的判断主要依据症状学观察，在缓解期任何单一症状的复发都提示复发的可能，应及时评估、诊断和治疗[3]。自身免疫抗体检测、脑电图及神经影像学检查为重要的辅助检查手段。抗NMDA 受体抗体持续的鞘内合成可能是抗NMDA受体脑 炎复发的基础。有文献指出，血和CSF抗体水平与临床表现有相关性，经治疗好转时抗体水平下降，复发时升高[4]，而临床痊愈的患者CSF中抗体可持续存在[5]，血清中抗体可自行转阴[6]，因此CSF抗体水平的变化与复发密切相关，AE(特别是抗NMDAR脑炎)症状好转时CSF抗体水平的检测对于复发的诊断起重要作用。本研究主要依据症状再发判断，多数以首次病程中某一症状的再发为起始，亦可以新发症状为起始。提示在AE缓解期或既往AE者再次出现其他原因不能解释关于AE复发的研究及病例报道目前以抗NMDAR脑炎为主，复发性抗GABABR抗体相关脑炎及抗LGI1抗体相关脑炎的报道较少。关于复发率，国外有学者报道为12%～25%[2，7]，33%为多次复发[2]。关鸿志等[3]报道的16例复发性抗NMDAR脑炎，多次复发占50%。黄刚等[8]报道了7例复发性抗NMDAR脑炎，仅1例为多次复发。本研究中，2 y内再发率分别为抗NMDAR脑炎17.6%、抗GABABR抗体相关脑炎27.3%、抗LGI1抗体相关脑炎5%，多次再发者仅1例。间隔时间分别为0.5～4 m、3～4 m、3.5 m，平均为3.5 m。随着随访时间的延长、确诊病例数目的增多及认识的加深，以上比例可能会有所升高。3例抗NMDAR脑炎再发患者年龄分别为18岁、19岁、67岁，与平均年龄相比，提示年龄偏大或偏小与疾病复发具有相关性。另两组发病年龄与平均年龄接近。

抗NMDAR脑炎的主要症状包括：精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍等。复发时病情一般较初次发病时轻，可单一症状或多症状复发，以单一症状复发多见[4]。本研究抗NMDAR脑炎首次发病及再发时，首发症状为记忆力下降2例、精神行为异常1例、抽搐2例、意识水平下降及肢体麻木各1例。抗GABABR抗体相关脑炎与抗LGI1抗体相关脑炎属于边缘性脑炎，主要表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。本研究3例抗GABABR抗体相关脑炎及1例抗LGI1抗体相关脑炎，首次发病时均有发作性抽搐及精神异常(100%)，再发时主要为发作性抽搐(75%)、精神异常及记忆力下降(50%)。再发患者与其他患者相比症状无特殊性。前后两次病程的临床表现不完全相同，可出现新症状。多数为多症状再发，均无中枢性低通气，与文献不符[4，9]。本研究抗LGI1抗体相关脑炎首次病程中出现渐进性双下肢无力，肌电图仅见右正中神经损害表现，经营养神经及针对脑炎等治疗后较前好转。肢体瘫痪在AE中较少见，有报道称抗NMDAR脑炎可累及脑干、小脑等，引起复视、共济失调和肢体瘫痪等[3，10]，但抗LGI1抗体相关脑炎未见报道，考虑该患可能为自身免疫性脑炎相关的中枢神经系统局灶性损害。与抗NMDAR脑炎相比，另两组患者频繁抽搐多见，治疗后往往有不同程度的记忆力减退、精神异常、认知能力下降、甚至死亡，预后相对较差，随访3例已死亡，其中2例死于肺癌，考虑预后较差与发病年龄大，合并肿瘤及基础疾病多有关。

本研究中除2例未做外其余均有脑电图异常。抗NMDAR脑炎首次及再发时主要为全脑或额、颞等局限性脑功能异常，1例于再发时显示局灶性放电、部分性发作的特点。抗GABABR抗体相关脑炎及抗LGI1抗体相关脑炎首次及再发时主要表现为部分性发作的脑电图特点，1例再发时表现为左颞不规则慢波。

抗NMDAR脑炎的头MRI表现不特异，可仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号，部分可见边缘系统病灶，也可超出边缘系统范围，少数伴有炎性脱髓鞘改变[10]，也可无异常。据报道称该类患者头MRI可有50%存在异常信号[11]，缓解期病灶可消失或减小，复发时可出现新的病灶[3]。本研究的17例抗NMDAR脑炎，头MRI存在异常信号者占53%；8例头MRI表现正常者中2例出现再发，提示头MRI 阴性者可能易于再发。对于头MRI阴性者，PET是重要的神经影像学评价手段[3]，抗NMDAR脑炎急性期一般以双侧额叶与颞叶代谢增高、枕叶代谢减低为特征性改变。本研究中1例患者多次发病，首次影像学正常，第2次及第3次发病时伴有脱髓鞘样多发异常信号，且第3次较前次部分病灶消失并于其他部位出现新病灶，伴有AQP4抗体阳性，考虑伴有类炎性脱髓鞘表现的更易复发，与文献报道一致[8]。抗GABABR抗体相关脑炎与抗LGI1抗体相关脑炎，头MRI多数可见单侧或双侧颞叶内侧病灶，部分可见基底节区异常信号。本研究中两类疾病的所有患者中，头MRI分别有45%、68.4%的存在异常信号，分布于海马、颞叶，额顶叶皮质。4例再发患者中，首次发病时均存在海马异常信号，其他部位包括额颞顶叶、岛叶、丘脑。再发时3例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的对侧出现异常信号。本研究观察到2例反复症状好转-再发的抗LGI1抗体相关脑炎，诊治过程中多次头MRI检查结果均不相同，关于头MRI多次出现原有异常信号消失或于其他部位出现新病灶是否与疾病再发具有相关性，尚需进一步的观察总结。

对于复发的治疗尚无统一标准，一般遵循首次发病时的治疗原则，主要为免疫治疗，分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。关于糖皮质激素及免疫球蛋白，疗效确切并得到广泛应用。本研究7例患者首次发病时应用一线免疫治疗，均效果良好。抗NMDAR脑炎患者，4例应用丙球+地塞米松治疗的患者中2例再发，对比8例丙球+甲强龙治疗的患者中1例再发，提示可能地塞米松在减少此类疾病再发上，效果较甲强龙差。关于血浆置换术，NMDAR抗体主要在鞘内合成，CSF抗体浓度常高于血清，且血清抗体可自行转阴[12]，对于血清抗体阴性者，理论上血浆置换的疗效有待于证实。对于此，一项前瞻性研究认为血浆置换术可有效治疗抗NMDAR脑炎，且安全可行[13]。对于抗GABABR抗体相关脑炎及抗LGI1抗体相关脑炎，血浆置换的疗效尚无更多证据支持。二线药物包括利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺，用于一线治疗效果不佳者。有研究者[14]提出使用二线免疫治疗药物可降低抗 NMDA 受体脑炎复发率，对于已经复发者使用免疫抑制剂可以降低再次复发率。关于二线及长程免疫治疗，国外应用较多，有研究者提出除首次轻症且发现并切除畸胎瘤的患者，其他情况均有必要进行长程免疫治疗[2，15]。国内某些属于超说明书用药，且存在许多不良反应，尚需更多的临床研究或病例报道。

目前认为AE(主要为抗NMDAR脑炎)复发的高危因素有肿瘤阴性、首次病情严重、免疫治疗不规范、未应用二线免疫治疗。本研究7例患者首次发病时均未发现肿瘤，支持AE复发可能与肿瘤阴性相关。2例抗GABABR抗体相关脑炎于再发或随访时发现肺癌，本研究中该组肿瘤阳性率为45.5%，均为肺部或纵隔肿瘤，强调该病与肿瘤的密切相关性，应定期筛查以早期治疗。本研究中7例次应用足量丙球，但糖皮质激素种类及用量不一，且4例存在缓解期激素应用不规范或激素应用总疗程≤3.5 m，考虑激素对于复发的影响可能大于丙球，激素减量过快、用药不规范、初始剂量相对小可能与复发有关。目前主张甲泼尼龙1000 mg静脉滴注，逐渐减量，口服激素总疗程为6 m左右。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。与该组其他患者相比，再发抗GABABR抗体相关脑炎首次发病时CSF中抗体水平较高，且1例需机械通气(该组患者中需机械通气者共2例)，考虑首次病情较重者可能易于复发。4例合并其他抗体阳性的抗GABABR抗体相关脑炎中2例再发，考虑多抗体阳性与再发具有相关性，尚需进一步观察。

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